Paul W. S. Anderson, der Regisseur des ersten Resident Evil-Films, schrieb das Drehbuch für Apocalypse, lehnte aber die Regie ab, da er sich Alien vs. Predator (2004) widmete, und blieb stattdessen als Drehbuchautor und Produzent an Bord.
Anderson basierte die Geschichte auf dem Videospiel Resident Evil 3: Nemesis und integrierte Elemente aus seinen Lieblingsfilmen, darunter die Außenmauer aus Escape from New York und die verwaiste Stadt aus The Omega Man.
Die Rolle des L.J. wurde speziell für Snoop Dogg geschrieben, aber er stieg aus der Produktion aus und wurde durch Mike Epps ersetzt, wobei die Figur für Epps' Persönlichkeit umgeschrieben wurde.
Eric Mabius, der Matt Addison im ersten Film spielte, behauptete zunächst, dass er seine Rolle als Nemesis wiederholen würde, aber die Rolle ging letztlich an Matthew G. Taylor; Mabius erscheint nur über Archivmaterial in einer Rückblende.
Sienna Guillory bereitete sich auf die Rolle der Jill Valentine vor, indem sie die Bewegungen und die Körperhaltung der Figur aus den Videospielen studierte, und ihr Kostüm aus einem Trägerhemd und Minirock basierte direkt auf ihrem Outfit in Resident Evil 3: Nemesis.
Evanescence-Gitarrist Ben Moody machte einen Cameo-Auftritt als ein Zombie, der von der Figur Ginovaef getötet wird.
Die Dreharbeiten fanden an 47 Orten in Toronto und seinen Vororten statt, wobei die Prince Edward Viaduct-Brücke drei Tage lang geschlossen wurde und das Toronto City Hall zwei Wochen lang für Dreharbeiten genutzt wurde.
Milla Jovovich und Matthew Taylor trainierten zusammen sechs Wochen lang täglich mehrere Stunden Kampfsport, um sich auf die Kampfszene zwischen Alice und Nemesis vorzubereiten, die ursprünglich in einer Bahnstation angesiedelt war, bevor sie außerhalb des Toronto City Hall gedreht wurde.
Schauspieler, die Zombies darstellten, absolvieren vier Tage lang ein Training in einem Zombie-"Bootcamp" mit Choreografen, um ein konsistentes Verhalten und eine konsistente Bewegung über die gesamte Besetzung hinweg zu gewährleisten.
Das ursprüngliche Ende des Films sah vor, dass Alice allein mithilfe größerer telekinetischer Kräfte der Umbrella entkam, bevor sie Valentine traf, und die Hälfte dieser Szene wurde tatsächlich gedreht, bevor das Ende neu geschrieben wurde.
Die Figur Nemesis wurde von Matthew Taylor dargestellt, der wegen seiner Körpergröße von 2,03 Meter und seines Gewichts von 145 kg ausgewählt wurde, wobei er ein speziell für seinen Körper angefertigtes Kostüm trug, das etwa 30 kg wog; die einzige CGI-Ergänzung war eine Anpassung seines Auges.
Die Licker wurden vollständig mit CGI erstellt, nachdem das Effekteteam frühere animatronische Versuche, mit denen sie unzufrieden waren, aufgab, wobei C.O.R.E. Digital Pictures den Vertrag gewann und es ihre anspruchsvollste Wirkung im Film nannte.
Ein Team verbrachte vier Monate damit, ein 43 Fuß großes, maßstabsgetreues Modell des Toronto City Hall im Maßstab 1:6 mit 1.600 Glasscheiben zu bauen, von denen jede einzeln mit Sprengstoff verdrahtet wurde, um die Zerstörungsszene des Gebäudes zu schaffen.
Mehrere Szenen spielten direkte Momente aus den Spielen nach, darunter eine Sequenz, die vom Einleitungs-Cutscene aus Resident Evil – Code: Veronica inspiriert wurde und Alice zeigte, wie sie vor Helikopterfeuer flieht, und eine andere, die auf dem Intro von Resident Evil 3: Nemesis basiert und Raccoon City, das überrannt wird, zeigt.
Obwohl der Film allgemein ungünstige Bewertungen erhielt und mit 18 % der am niedrigsten bewertete Film der Franchise auf Rotten Tomatoes wurde, verdiente Apocalypse weltweit 129,3 Millionen Dollar bei einem Budget von 45 Millionen Dollar, womit die Kinokasse des Originalfilms übertroffen wurde.
Im Jahr 2009 listete das Time-Magazin den Film unter den zehn schlechtesten Videospielfilmen aller Zeiten auf, und 2017 nannte ein Journalist von TheWrap ihn den schlechtesten Film der Resident Evil-Reihe.
