Bevor der Roman veröffentlicht wurde, arbeitete Orion Pictures mit Gene Hackman zusammen, der Regie führen und möglicherweise als Jack Crawford oder Hannibal Lecter spielen sollte, wobei er sich die 500.000-Dollar-Gebühren mit dem Studio teilte.
Aufgrund des finanziellen Scheiterns von Manhunter (1986) lieh Produzent Dino De Laurentiis die Rechte an der Lecter-Figur kostenlos an Orion.
Gene Hackman zog sich während der Entwicklung aus dem Projekt zurück, weil seine Kinder wollten, dass er aufhört, gewalttätige Filme zu drehen, aber Orion-Mitgründer Mike Medavoy ermutigte Drehbuchautor Ted Tally, weiterzuschreiben, während das Studio die Finanzierung und einen neuen Regisseur sicherte.
Amblin Entertainment lehnte das Projekt ab, weil Regie zu führen als untypisch für Steven Spielberg galt; Jonathan Demme unterschrieb, um Regie zu führen, nachdem er den Roman gelesen hatte, sogar bevor das Drehbuch fertiggestellt war.
Jonathan Demmes erste Wahl für Clarice Starling war Michelle Pfeiffer, die wegen Besorgnis über das Thema ablehnte; Meg Ryan lehnte ebenfalls aus demselben Grund ab, und Molly Ringwald auditionierte, wurde aber als zu jung befunden.
Sean Connery wurde ursprünglich die Rolle des Hannibal Lecter angeboten, lehnte aber ab; Anthony Hopkins wurde dann aufgrund seiner Leistung in The Elephant Man angesprochen.
Als Anthony Hopkins' Agent ein Drehbuch mit dem Titel The Silence of the Lambs erwähnte, scherzte Hopkins zunächst: »Ist es eine Kindergeschichte?«, aber nachdem er die ersten 10 Seiten gelesen hatte, nannte er es »die beste Rolle, die ich je gelesen habe«.
Weitere Schauspieler, die für Hannibal Lecter in Betracht gezogen wurden, waren Al Pacino, Robert De Niro, Dustin Hoffman, Jeremy Irons, Derek Jacobi und Daniel Day-Lewis, und Forest Whitaker sagte, dass er ebenfalls für die Rolle auditioniert habe.
Anthony Hopkins ließ sich bei Lecters Stimme und Reglosigkeit vom HAL-9000-Computer in 2001: A Space Odyssey und von den Sprachmustern des Schriftstellers Truman Capote inspirieren, obwohl er bestritt, es auf Katharine Hepburn oder Charles Manson zu basieren, wie einige spekuliert hatten.
Um sich auf die Rolle des Jack Crawford vorzubereiten, wurde Scott Glenn von FBI-Profiler John E. Douglas durch Quantico geführt, der ihm auch eine Audioaufnahme von echten Serienmördern abspielte, die ein Opfer folterten; Glenn soll geweint haben und seine Haltung zur Todesstrafe sogar danach geändert haben.
Anthony Hopkins' ikonische Schutzmaske wurde von Ed Cubberly aus Frenchtown, New Jersey, hergestellt, der normalerweise Masken für NHL-Torwarte anfertigte.
Die Dreharbeiten fanden größtenteils um Pittsburgh, Pennsylvania statt, das viktorianische Haus für das Zuhause des Buffalo Bill befand sich in Perryopolis, und das Äußere des Baltimore State Hospital wurde in der Western Center in der Nähe von Canonsburg gefilmt.
Das FBI erlaubte seltene Dreharbeiten vor Ort in der FBI Academy in Quantico, wobei einige echte FBI-Mitarbeiter in kleineren Rollen erschienen.
Eine Szene aus dem Büro des FBI-Direktors wurde tatsächlich im echten Büro der US-Arbeitsministerin Elizabeth Dole in Washington, D.C. gefilmt.
Das Design von Buffalo Bills Keller und Grube wurde durch die echten Entführungen und Morde inspiriert, die von Gary M. Heidnik begangen wurden.
Howard Shores Filmmusik wurde im Sommer 1990 in München aufgenommen, aufgeführt vom Münchner Symphonieorchester, wobei Shore eine Musik anstrebte, die sich unsichtbar in das gesamte sensorische Erlebnis des Films einfügt.
Das Lied »Goodbye Horses« von Q Lazzarus wurde nach Ausstrahlung in der denkwürdigen Szene, in der Buffalo Bill vor einem Spiegel Make-up aufträgt, zum Kultklassiker.
The Silence of the Lambs gewann die »Big Five« Academy Awards (Film, Regie, Hauptdarsteller, Hauptdarstellerin, adaptiertes Drehbuch), was der Film nur als dritter in der Geschichte tat, und bleibt der einzige Horrorfilm, der den besten Film gewonnen hat.
Das Originalplakat des Films wurde 2006 bei den Key Art Awards zum besten Filmplakat der letzten 35 Jahre gekürt, und 2011 wurde es für die Konservierung in der U.S. National Film Registry ausgewählt.
Bei einer Wiederaufführung im Vereinigten Königreich 2017 stufte das British Board of Film Classification den Film von einer 18er- zu einer 15er-Freigabe ein, wobei der Co-Produzent vermutete, dass Zuschauer gegen seinen Inhalt abgestumpft geworden waren.
