Mr. Show with Bob and David

Odenkirk und Cross lernten sich bei der Arbeit an der Ben Stiller Show kennen, wo Odenkirk als Schauspieler und Cross als Autor tätig war. Ideen, die dort nicht funktionierten, testeten sie erfolgreich in einem lokalen Comedy-Club, was schließlich zur Entwicklung von Mr. Show führte.

HBO beobachtete das Duo bereits wegen ihrer früheren Mitwirkung an einflussreichen Comedy-Produktionen wie The Larry Sanders Show und gab schnell grünes Licht für eine Bestellung von zwei Episoden, deren Budget die beiden auf vier Folgen für die erste Staffel streckten.

Vor der vierten Staffel verlegte HBO die Show auf einen schwer auffindbaren Montag-Mitternachtstermin, was zu schlechten Einschaltquoten führte und letztlich die Absetzung nach der vierten Staffel zur Folge hatte.

Jede Folge beginnt mit einer Anmoderation der Hosts; in den ersten beiden Staffeln übernahm dies Mary Lynn Rajskub, danach – nach ihrem Ausstieg aus persönlichen Gründen – jeweils eine zufällige Figur aus der jeweiligen Episode.

Am Ende jeder Folge wird im Abspann unter „Special Thanks“ eine zufällige Prominente genannt, etwa Rick Dees in der ersten und der Baseballspieler Greg Maddux in der dritten Episode.

Der Song „Adam's Song“ der Band Blink-182 wurde nach einem Mr.-Show-Sketch über eine Band benannt, die einen inhaltlich ähnlichen Song schreibt; David Cross bestätigte, dass die Bandmitglieder Fans der Show waren und dies eine bewusste Hommage war.

Das Spin-off Run Ronnie Run wurde 2002 beim Sundance Film Festival gezeigt, erschien aber nur direkt auf DVD; Odenkirk kritisierte später, Regisseur Troy Miller habe sie bei der Produktion ausgegrenzt und ihnen zu wenig Einfluss auf den Film gelassen.

2008 drehten Odenkirk und Cross mit einem HBO-Budget von 400.000 Dollar den Pilotfilm David's Situation auf dem Soundstage von Everybody Loves Raymond, der zwar aufgezeichnet, aber nie ausgestrahlt wurde, da er beim Schneiden nicht die gewünschte Energie einfing.

Im Mai 2020 organisierten Cross, Odenkirk und ein Großteil der Besetzung während der COVID-19-Pandemie ein Zoom-Reunion-Event zugunsten der Wohltätigkeitsorganisation LIFT, bei dem gemeinsam mit „Weird Al“ Yankovic dessen Song „Eat It“ gecovert wurde – als Parodie auf eine zuvor von Prominenten produzierte „Imagine“-Coverversion.