Kodi Smit-McPhee fue inicialmente elegido para interpretar al joven Wolverine, pero abandonó el papel para rodar The Road; luego interpretaría a Nightcrawler en X-Men: Apocalypse y Dark Phoenix. El rol finalmente fue para Troye Sivan, descubierto por los directores de casting cuando cantaba en el Channel Seven Perth Telethon.

Tyler Mane, quien interpretó a Sabretooth en X-Men (2000), esperaba repetir el papel, pero finalmente fue Liev Schreiber quien lo interpretó, ganando 18 kg de músculo para el rol.

Brian Cox quería reprisar su papel de Stryker de X2 y creía que la tecnología de rejuvenecimiento digital usada en Patrick Stewart e Ian McKellen podría aplicarse a él, pero el papel finalmente fue para Danny Huston.

Josh Holloway fue elegido inicialmente para interpretar a Gambit, pero fue descartado porque el estudio quería a alguien diez años más joven; Chris Hemsworth estuvo cerca de conseguir el papel antes de que fuera para Taylor Kitsch.

David Harbour audicionó para el papel de Fred Dukes/Blob pero fue rechazado por considerarlo demasiado gordo en esa época; Kevin Durand, quien obtuvo el papel, usó un traje con un sistema de tubos internos para enfriarlo con agua helada.

El rapero will.i.am, en su debut importante en cine de acción real, se lesionó los nudillos al golpear accidentalmente y romper una cámara durante una escena de pelea; Quinton Jackson había rechazado antes el papel de John Wraith.

Un mes antes de su estreno, una copia de trabajo incompleta de la película se filtró en internet y fue descargada un mínimo de 15 millones de veces; el FBI y la MPAA investigaron la filtración, que se rastreó hasta un hombre del Bronx sentenciado a un año de prisión federal.

Tras el estreno, se documentaron dos casos de adolescentes que se inyectaron mercurio elemental creyendo erróneamente que esto convertiría sus huesos en metal como el adamantium de Wolverine.

David Benioff persiguió el proyecto durante casi tres años antes de ser contratado en 2004, basándose en la historia 'Weapon X' de Barry Windsor-Smith y el miniserie de Chris Claremont y Frank Miller de 1982 como principales inspiraciones.

El guion todavía estaba incompleto cuando comenzó el rodaje en Australia, recibiendo nuevas páginas escritas en Los Ángeles a veces la noche anterior al rodaje.

En la escena post-créditos de Deadpool 2, Deadpool viaja atrás en el tiempo hasta los eventos de esta película para matar a la criticada versión de Weapon XI, usando metraje de archivo de Hugh Jackman.