Bryan Singer, director de las dos primeras películas, abandonó el proyecto en julio de 2004 para dirigir Superman Returns, llevándose consigo al compositor/editor John Ottman y a los guionistas Dan Harris y Michael Dougherty.

El tratamiento inicial de Singer para la tercera película se centraba en la resurrección de Jean Grey e introducía a la villana Emma Frost, papel pensado para Sigourney Weaver; en esa versión Jean se suicidaba pero su espíritu sobrevivía convertido en una criatura similar al star child de 2001: Una odisea del espacio.

Antes de que Brett Ratner fuera contratado, se consideró a numerosos directores como Darren Aronofsky, Joss Whedon, Rob Bowman, Alex Proyas, Zack Snyder, Peter Berg y Guillermo del Toro, todos los cuales rechazaron o no pudieron aceptar el proyecto.

Matthew Vaughn fue contratado como director mientras aún no había guion definido, pero abandonó por problemas familiares y por la presión de los plazos impuestos por Fox; en 2023 reveló que también se fue porque unos ejecutivos intentaron fichar a Halle Berry con un guion falso que incluía escenas de Storm rescatando niños en África.

James Marsden tuvo muy poco tiempo en pantalla y su personaje, Cíclope, fue asesinado pronto en la trama debido a un conflicto de agenda del actor con el rodaje de Superman Returns.

Channing Tatum estuvo en conversaciones para interpretar a Gambit antes de que el personaje fuera eliminado del guion definitivo.

Elliot Page inicialmente rechazó el papel de Kitty Pryde por no querer dar el salto al cine de Hollywood, pero aceptó tras leer el guion, motivado por la idea de "ser un superhéroe por una vez".

Ian McKellen tuvo que compaginar el rodaje con su trabajo en El código Da Vinci y el teatro en Londres, llegando a ser filmado en Inglaterra para luego superponerlo digitalmente sobre los decorados de Vancouver.

El rodaje se realizó entre agosto de 2005 y enero de 2006 con un presupuesto de 210 millones de dólares, convirtiéndola en la película más cara jamás realizada hasta ese momento.

En 2017, Elliot Page acusó al director Brett Ratner de homofobia, afirmando que lo señaló públicamente como lesbiana durante un encuentro de elenco y equipo, lo que le hizo sentirse violentado; su compañera Anna Paquin confirmó haber presenciado el comentario.

Para las alas de Ángel se usaron modelos estáticos de 4,6 metros de envergadura pegados a la espalda del actor Ben Foster, sustituidos por versiones generadas por computadora cuando se requería movimiento.

Se empleó una técnica de 'injerto de piel digital' creada por Lola Visual Effects para rejuvenecer los rostros de Patrick Stewart e Ian McKellen.

La secuencia del puente Golden Gate consumió una sexta parte del presupuesto de efectos y combinó una maqueta filmada durante dos meses en Santa Clarita con gráficos por computadora, ya que la ciudad de San Francisco prohibió filmar en el puente real.

El compositor John Powell aceptó el encargo de la banda sonora terminando antes de tiempo su trabajo en Ice Age: The Meltdown, e incluyó referencias a las partituras de las dos películas anteriores para mantener la coherencia musical.

Los cocreadores de X-Men Stan Lee y Chris Claremont hacen un cameo en la escena inicial como vecinos de la joven Jean Grey.

La película recaudó unos 460 millones de dólares en todo el mundo, convirtiéndose en la entrega más taquillera de la trilogía original hasta ser superada por X-Men: Days of Future Past en 2014.