La directora, guionista y editora Angela Robinson comenzó dibujando cómics sobre las D.E.B.S. en la universidad como pasatiempo paralelo a su escritura.

Robinson recibió una beca de 20.000 dólares de la organización POWER UP para realizar un cortometraje de 11 minutos basado en el concepto, que fue exhibido en varios festivales de cine, incluido el Festival de Sundance.

Clint Culpepper, entonces presidente de Screen Gems, quedó impresionado por el corto y dio luz verde para desarrollarlo como largometraje.

Jill Ritchie, quien interpretó a Janet, fue la única actriz del cortometraje original de 2003 que repitió su papel en la versión de largometraje de 2004.

Los fans de la película temían que la relación lésbica entre las protagonistas fuera eliminada o suavizada en la versión de largometraje, como había ocurrido en otras películas como 'Fried Green Tomatoes'; sin embargo, Robinson afirmó que Screen Gems fue muy comprensivo y que, lejos de pedirle que suavizara la relación, trabajaron juntos para hacerla más compleja e íntima.

D.E.B.S. se estrenó en solo 45 salas de cine y recaudó apenas 97.446 dólares en 21 días, siendo considerada un fracaso de taquilla en su lanzamiento inicial.

Pese a su mal desempeño comercial, la película ha ganado con el tiempo reputación de clásico de culto, especialmente dentro de la comunidad queer, y es descrita por críticos retrospectivos como una piedra angular del cine lésbico.

Una reacción positiva de un productor durante la proyección de la película en un festival de cine llevó a que Robinson consiguiera dirigir posteriormente el remake de Disney 'Herbie: Fully Loaded' (2005).