Adam Sandler no repitió su papel de Drácula por conflictos de agenda; fue reemplazado por Brian Hull, quien ya había puesto voz al personaje en el cortometraje Monster Pets.

Kevin James, la voz original de Frankenstein en las tres primeras películas, fue sustituido por Brad Abrell para esta cuarta entrega.

Genndy Tartakovsky, director de las tres primeras películas, confirmó en octubre de 2019 que no dirigiría esta cuarta entrega, aunque se mantuvo como guionista y productor ejecutivo.

Jennifer Kluska, quien había trabajado como artista de storyboard en las secuelas anteriores, y Derek Drymon, veterano de series como Rocko's Modern Life, CatDog, SpongeBob SquarePants y Adventure Time, fueron anunciados como directores en septiembre de 2020.

La producción de la película se llevó a cabo de forma remota debido a la pandemia de COVID-19.

El estreno en cines estaba previsto originalmente para octubre de 2021, pero Sony canceló el lanzamiento y vendió los derechos de distribución a Amazon Studios por 100 millones de dólares debido al aumento de casos de la variante Delta del SARS-CoV-2.

El estreno en Amazon Prime Video se fijó para el 14 de enero de 2022, coincidiendo con el décimo aniversario del estreno de la primera película de Hotel Transylvania.

Mark Mothersbaugh regresó a componer la banda sonora, continuando su trabajo en las tres entregas anteriores, mientras que la canción de los créditos finales, 'Love Is Not Hard to Find', fue interpretada por Yendry.