El proyecto estuvo estancado en desarrollo durante mucho tiempo: una película de acción real/CGI estaba prevista para 2009 con una historia situada en Chicago, luego se consideró una película completamente en animación CGI en 2015 antes de que finalmente se lanzara un híbrido de acción real/animación en 2018.

El guionista Patrick Casey (Sonic la película) había sido considerado para escribir la película pero abandonó el proyecto debido a desacuerdos creativos: se negaba a que los personajes humanos se convirtieran en los verdaderos protagonistas de la historia, algo que los productores querían.

El director Tim Story consideraba este proyecto como su 'película de ensueño' y deliberadamente eligió no hacer hablar a Tom y Jerry, estimando que su encanto proviene de su comportamiento silencioso; se inspiró en las películas de Charlie Chaplin para la narración no verbal.

Antes de que Chloë Grace Moretz fuera elegida para encarnar a Kayla, varias actrices habían sido consideradas para el papel, incluyendo a Zoey Deutch, Olivia Cooke, Jennifer Lawrence, Camila Cabello, Yara Shahidi y Maisie Williams.

Peter Dinklage había sido considerado para el papel de Terrance antes de que Michael Peña fuera finalmente elegido.

El rodaje se llevó a cabo en los Warner Bros. Studios de Leavesden en Inglaterra entre julio y septiembre de 2019, filmado con cámaras Sony VENICE y lentes Panavision Primo 70.

En el set, titiriteros manipulaban figurillas de los personajes animados a su tamaño exacto para ayudar con el encuadre y la iluminación, mientras que animadores presentes permitían a los actores improvisar.

La película se inspira visualmente en Quién engañó a Roger Rabbit y Mary Poppins, y Uli Meyer, animador principal en Roger Rabbit, fue acreditado como responsable de la animación de los personajes en la película.

La película rinde homenaje a varios cortometrajes clásicos de Tom y Jerry, incluyendo Mouse Trouble (1944), Mouse in Manhattan (1945) y The Cat Concerto (1947), y su cinematografía se inspira directamente en Mouse in Manhattan.

La película se estrenó coincidentemente el día del cumpleaños de Tex Avery, y uno de sus personajes, Droopy, aparece brevemente en un refugio para animales así como en un póster que parodia a Joker.

El 8 de marzo de 2021, un error técnico en HBO Max hizo que algunos espectadores que querían ver Tom & Jerry vieran en su lugar La liga de la justicia de Zack Snyder, que no debería haberse estrenado hasta diez días después; el problema se resolvió en aproximadamente dos horas.