La película fue el primer filme de la saga dirigido por alguien que no fuera Craven después de su muerte en 2015, y fue dedicada a su memoria. También fue el primer filme de la serie producido después del cierre de la Weinstein Company en 2018 sin participación de Dimension Films, siendo distribuido por Paramount Pictures.

Después de las acusaciones de acoso sexual contra Harvey Weinstein en 2017 y el cierre de la Weinstein Company, los derechos de la saga Scream fueron adquiridos por Spyglass Media Group en noviembre de 2019, lo que permitió dar luz verde a la producción de una nueva película.

El guionista Kevin Williamson rechazó participar en el proyecto cuando el productor James Vanderbilt le presentó el guión por primera vez, ya que no quería una película de Scream sin Wes Craven; posteriormente aceptó participar bajo la condición de que la película fuera dedicada a Craven.

El título utilizado en el primer borrador del guión fue 'Scream Forever', siendo revelado en noviembre de 2020 que el título oficial sería 'Scream'.

Kyle Gallner audicionó para el rol de Richie pero no fue seleccionado para ese papel; en su lugar, se le ofreció el rol de Vince.

Skeet Ulrich volvió a interpretar el rol de Billy Loomis por primera vez desde el primer filme de 1996, y grabó sus escenas frente a pantalla verde con Melissa Barrera en un solo día.

Rian Johnson estaba planeado hacer un breve cameo en la película, pero no pudo realizarlo debido a sus compromisos con Glass Onion: A Knives Out Mystery; en su lugar, solo aparece acreditado como director de la ficticia película Stab 8.

Durante la producción, el estudio pidió a los directores que reconsideraran la decisión de matar al personaje de Dewey y que grabaran una escena alternativa mostrando que el personaje sobrevivía; los directores grabaron esta escena con Neve Campbell y Courteney Cox, pero lo hicieron 'sin nunca tener la intención de utilizarla'.

Para evitar que la trama se filtrara anticipadamente, se prepararon múltiples versiones del guión y se grabaron varias escenas adicionales.

El compositor Brian Tyler compuso la música de la película, reemplazando a Marco Beltrami, quien había compuesto la música de las cuatro películas anteriores; Tyler había trabajado previamente con los directores Bettinelli-Olpin y Gillett en la película Ready or Not.

En una escena de brindis en la fiesta en honor a Wes, actores anteriores de Scream como Matthew Lillard, Drew Barrymore, Jamie Kennedy, Hayden Panettiere, Henry Winkler y Adam Brody proporcionaron voces; esta escena también sirvió como homenaje a Wes Craven.

Jamie Kennedy proporcionó a los productores fotografías inéditas de su juventud para un monumento a Randy Meeks en la casa de Martha, Chad y Mindy; además, se mostró una fotografía del personaje Kirby Reed de Hayden Panettiere, revelando retrospectivamente que el personaje sobrevivió a los eventos de Scream 4.

La película llamó la atención al ser el primer filme en desplazar a Spider-Man: No Way Home de la cima de la taquilla, obteniendo 33,8 millones de dólares en ingresos durante su apertura de cuatro días.