Tras la quiebra de Carolco Pictures, los derechos de la franquicia Rambo fueron comprados por Miramax en 1997, pero un intento de Dimension Films de hacer una cuarta película en 1998 fue frenado porque Stallone ya no quería hacer más películas de acción.

Una idea temprana para la cuarta película era enviar a Rambo a México a rescatar a una niña secuestrada; Stallone consideró la idea buena pero le faltaba la 'esencia de Rambo', y esa premisa se reutilizó después para Rambo: Last Blood (2019).

También se consideró adaptar la novela Homefront de Charles Logan, en la que Rambo trabajaría como agente de la DEA en Luisiana enfrentando a narcotraficantes de metanfetamina; Stallone abandonó la idea por prematura y años después reutilizó el guion para la película Homefront (2013), protagonizada por Jason Statham.

Stallone obtuvo la idea de ambientar la película en Birmania a partir de las Naciones Unidas, y los productores se convencieron del proyecto tras visitar campos de refugiados karen.

Maung Maung Khin, exguerrillero karen que interpretó al villano Major Pa Tee Tint, aceptó el papel pese al riesgo de que parte de su familia pudiera ser encarcelada en Birmania por ello, pues consideraba importante visibilizar la Revolución Azafrán.

Un director distinto había sido contratado originalmente pero abandonó el proyecto por desacuerdos creativos, y Stallone, reticente a dirigir al principio, se entusiasmó al imaginar la película como si estuviera 'dirigida por el propio Rambo'.

El actor Paul Schulze relató que Stallone reescribía partes del guion casi cada mañana durante el rodaje.

Durante el rodaje cerca de Birmania, Stallone y el equipo estuvieron a punto de recibir disparos del ejército de Myanmar, con balas disparadas sobre sus cabezas, y Stallone describió el país como un 'infierno' tras ver sobrevivientes con heridas de minas terrestres y mutilaciones.

Debido al reducido presupuesto de producción, Stallone decidió hacer la película extremadamente violenta, razonando que 'la sangre falsa es barata', para diferenciarla y hacerla memorable.

El compositor Brian Tyler creó la banda sonora original incorporando el estilo de los temas clásicos de Jerry Goldsmith sin copiarlos directamente, para mantener la continuidad musical de la saga, ya que Goldsmith había fallecido en 2004.

El título de trabajo original era John Rambo, pero se cambió en Estados Unidos para evitar que el público pensara que sería la última entrega de la saga, tras el estreno reciente de Rocky Balboa; en muchos otros países se mantuvo el título John Rambo porque allí la primera película se conocía como Rambo.

La película está prohibida en Birmania por el gobierno militar, que ordenó a los vendedores de DVD no distribuirla; aun así circulan copias pirata, y el grupo opositor Generation Wave las distribuyó como propaganda contra el Tatmadaw.

El Ejército de Liberación Nacional Karen afirmó que la película les dio un gran impulso moral, y algunos rebeldes adoptaron la frase 'Vive por nada, o muere por algo' como grito de guerra, algo que Stallone calificó como uno de los momentos más orgullosos de su carrera.

La cadena de cines Odeon, la más grande de Europa, se negó a proyectar la película en el Reino Unido debido a una disputa con la distribuidora Sony Pictures sobre los términos de alquiler.