En 1983, le producteur allemand Bernd Eichinger rencontra Stan Lee pour explorer l'acquisition d'une option cinématographique pour les Quatre Fantastiques, que sa société Constantin Film acquit trois ans plus tard pour un montant estimé à 250 000 dollars.

Quand son option de droits cinématographiques était sur le point d'expirer en 1992, Eichinger commissionna le producteur de films de série B Roger Corman pour réaliser une version à petit budget intitulée The Fantastic Four juste pour conserver les droits ; ce film de 1994 fut promu avec une bande-annonce et une tournée de casting, mais ne fut jamais officiellement sorti, et les acteurs ne savaient apparemment pas qu'il avait seulement été réalisé pour préserver la licence.

Marvel, ainsi qu'Avi Arad et Ralph Winter, payèrent pour acquérir le négatif du film Corman jamais sorti afin que 20th Century Fox puisse procéder à une véritable adaptation à gros budget.

Le projet passa par de nombreux réalisateurs avant Tim Story, dont Chris Columbus (qui affirme avoir été renvoyé après avoir suggéré que le film soit basé sur l'art de l'Âge d'argent de Jack Kirby), Peter Segal, Sam Weisman, Raja Gosnell (qui a quitté pour réaliser Scooby-Doo à la place), et Peyton Reed, qui développa une version influencée par A Hard Day's Night et réutilisa plus tard des idées de celui-ci pour Ant-Man and the Wasp: Quantumania.

Mads Mikkelsen auditionna pour le rôle de Reed Richards, qualifiant l'expérience d'« humiliante », avant que Ioan Gruffudd ne soit choisi à sa place.

Robert Downey Jr. fut d'abord envisagé pour le rôle de Doom dans le film de 2005, des décennies avant de jouer finalement le personnage dans The Fantastic Four: First Steps du MCU (2025).

Sean Astin, sans jamais avoir réalisé de long métrage et n'étant pas familier avec les comics, fit campagne pour réaliser le film ; bien qu'il n'obtint pas le poste, il impressionna le cadre du studio Tom Rothman par sa détermination. Astin voulait Christina Aguilera et Cameron Diaz pour le rôle de Sue Storm, mais Diaz refusa parce qu'elle ne voulait pas porter de maquillage de superhéroïne.

Michael Chiklis insista pour incarner The Thing entièrement à travers les effets pratiques et le maquillage plutôt que la CGI.

Hugh Jackman reprend son look Wolverine dans une scène supprimée où Reed Richards transforme son visage pour ressembler au personnage X-Men de Jackman afin d'impressionner Susan Storm ; la scène a été coupée de la version cinématographique mais restaurée dans la Coupe prolongée, et visait à poser les bases d'un univers cinématographique partagé entre les franchises X-Men, Spider-Man et Fantastic Four de Fox.

Jessica Alba déclara en 2025 qu'elle se sentait humiliée en tournant une scène de nu pour le film.

Le réalisateur Tim Story décida d'apporter des changements importants au scénario et d'ajouter plus d'effets spéciaux après avoir regardé Le Monde de Nemo de Pixar (2004) pour éviter les similitudes entre les deux films.

Une scène supprimée d'entreposage montre un robot censé représenter H.E.R.B.I.E. de la série télévisée animée Fantastic Four de 1978.

Fantastic Four fut le film de superhéros le plus rentable réalisé par un réalisateur afro-américain jusqu'à Black Panther de Ryan Coogler en 2018.

La réputation critique du film s'améliora au fil du temps après la réception plus mitigée du redémarrage de 2015.