Wes Craven, director de la película original de 1977, consideró una remake después de ver el éxito de otros remakes de terror como The Texas Chainsaw Massacre (2003) y The Amityville Horror (2005).

La socia productora de Craven, Marianne Maddalena, descubrió al director Alexandre Aja y al colaborador Grégory Levasseur a través de su película de slasher francesa High Tension (2003), y después de proyectarla a Craven y el equipo, fueron contratados para hacer la remake de la película.

El proyecto fue establecido inicialmente en Dimension Films como parte del acuerdo de Craven con Miramax, pero posteriormente fue puesto en turnaround y adquirido por Fox Searchlight.

En lugar de filmar en la ubicación original de Victorville, California, Aja y Levasseur exploraron Namibia, Sudáfrica, Nuevo México y México antes de elegir Ouarzazate en Marruecos, conocido como 'la puerta de entrada al Sahara'.

Aaron Stanford, elegido para el papel de Doug, pidió no ver a ninguno de los mutantes maquillados antes de filmar la batalla de su personaje en el pueblo de pruebas para que su miedo en pantalla fuera genuino.

El director Aja específicamente quería a Vinessa Shaw para el papel de Lynn desde que la vio en Eyes Wide Shut (1999); inicialmente era reticente pero accedió después de ver High Tension.

Ezra Buzzington, elegido para el mutante Goggle, vio un documental sobre culturas humanas practicando el canibalismo para prepararse para el papel.

Aja hizo que los seis actores principales llegaran a Marruecos con anticipación para que pudieran convivir antes de que comenzara la filmación.

Aja y Levasseur basaron la apariencia de los mutantes en documentos reales, imágenes y metraje que muestran los efectos de las radiaciones nucleares en Chernóbil e Hiroshima.

El K.N.B. EFX Group pasó más de seis meses diseñando los mutantes, utilizando software 3D como ZBrush para crear esculturas digitales antes de hacer las prótesis físicas.

El artista de K.N.B. Gregory Nicotero hizo una aparición especial en la película como el mutante Cyst, que lleva un arnés similar a un halo.

El equipo de efectos visuales creó más de 130 planos de efectos, incluyendo la extensión digital del pueblo de pruebas nucleares, del cual solo una calle fue construida prácticamente.