La serie nació de una propuesta de William J. MacDonald y John Milius a HBO como miniserie, pero la cadena decidió convertirla en una serie completa.

Cuando Bruno Heller se reunió con la productora ejecutiva de HBO Anne Thomopoulos, quiso proponer una idea sobre la 'basura blanca americana'; ella le preguntó qué sería la 'basura blanca romana', a lo que Heller respondió: 'Amor de la Antigua Roma', germen de la serie.

En 2002 HBO y la BBC acordaron coproducir la serie con un presupuesto de entre 100 y 110 millones de dólares para doce episodios de una hora, aportando HBO 85 millones y la BBC 15 millones; fue la primera vez que ambas cadenas trabajaban juntas como coproductoras.

La serie se rodó entre marzo de 2004 y mayo de 2005 en los estudios de Cinecittà en Roma, en coproducción con Rai Fiction, con un equipo internacional de 350 personas y más de 50 técnicos italianos locales.

Parte de los enormes decorados que recreaban Roma, incluyendo villas, el Foro y el barrio bajo del Aventino, fue destruida por un incendio en Cinecittà el 10 de agosto de 2007, después de que ya se hubiera terminado el rodaje de la segunda temporada.

Parte de los decorados sobrevivientes de Roma fueron reutilizados a finales de 2007 por el equipo de la serie de ciencia ficción de la BBC Doctor Who para el episodio 'Los fuegos de Pompeya'.

Según los comentarios en audio del DVD de la primera temporada, muchos de los figurantes que aparecían trabajando en las calles de Roma eran en realidad profesionales de ese mismo oficio en la vida real, como el actor que interpretaba a un carnicero, que era carnicero de verdad.

El productor de la serie, Mark Hedgecoe, explicó que se filmó con la cámara Panasonic SDX 900 en formato DVCPro 50 y escaneo progresivo a 25 fps porque este formato no requería un monitor externo para el enfoque preciso, lo que agilizaba el rodaje y aportaba una textura fílmica adecuada a la crudeza de la Roma antigua.

La BBC decidió fusionar los tres primeros episodios de la primera temporada, todos dirigidos por Michael Apted, en solo dos episodios, alegando que el público británico conocía mejor la historia romana; el propio Apted denunció en una entrevista con The Times que el verdadero objetivo era aumentar la audiencia realzando las escenas de sexo y violencia, y que se enteró del recorte por casualidad, a través de un actor.

En Italia, la RAI emitió una versión censurada de la serie con el lenguaje malsonante eliminado en el doblaje y las escenas de sexo y violencia más explícitas sustituidas por versiones alternativas 'seguras' rodadas especialmente para el mercado italiano durante la producción; la versión íntegra no se emitió hasta 2009 en el canal digital Rai 4.

El diario italiano Corriere della Sera calificó la serie como un 'ejemplo primario de desinformación histórica', tachó al actor Ciarán Hinds (Julio César) de 'parodia' y calificó de 'ridícula' la relación entre Atia (Polly Walker) y Marco Antonio (James Purefoy).

El compositor Jeff Beal fue invitado a hacer una audición para Rome tras terminar su trabajo en Carnivàle de HBO; basándose en el tono crudo y precristiano deseado por el guionista Bruno Heller, decidió componer y grabar con instrumentos históricos de todo el mundo romano antiguo, dedicando dos semanas de trabajo por episodio.

Según el cocreador Bruno Heller, la trama original preveía cinco temporadas: la segunda terminaría con la muerte de Bruto, la tercera y cuarta se ambientarían en Egipto, y la quinta narraría el auge del Mesías en Palestina; al saber a mitad de la escritura que la serie terminaría en la segunda temporada, Heller comprimió el material de las temporadas tercera y cuarta en la segunda, lo que explica la aceleración narrativa final.

Debido a su elevado coste, considerado uno de los más altos en la historia de la televisión, HBO canceló la serie tras solo dos temporadas de las cinco planeadas originalmente, en parte porque la BBC no quiso prolongar el contrato de coproducción.