El programa surgió de un piloto de 2009 titulado originalmente 'Duh Air Ache On Dre Shoe', filmado durante unos días en una bodega abandonada de Brooklyn cuando Eric André estaba 'totalmente arruinado' y sobrevivía haciendo comerciales y stand-up, incluyendo un papel de hombre de las cavernas para Geico.
Al quedarse sin dinero para pagar un editor tras rodar el piloto, André pasó un año aprendiendo por su cuenta a usar Final Cut para montar el material él mismo.
El piloto fue rechazado por varias cadenas como NBC y MTV por 'parecer barato y de acceso público', justo el efecto que André buscaba, hasta que Adult Swim decidió producir la serie.
La serie estuvo influenciada por Space Ghost Coast to Coast, el personaje de presentador de talk show de Chris Farley en Saturday Night Live, el episodio 'The Merv Griffin Show' de Seinfeld, Jiminy Glick, Tom Green, Da Ali G Show y Conan O'Brien.
La primera temporada se filmó en solo diez días, con las secuencias de apertura rodadas juntas en dos días y medio al final del rodaje; se rompieron al menos veinte escritorios y André sufrió lesiones durante la producción.
Adult Swim vetó ciertos gags por las normas de contenido, como una escena en la que André defecaba con tanta fuerza que sus órganos caían por el ano, y otra en la que saldría de una alcantarilla vestido de preso gritando 'soy libre', descartada por los gases tóxicos reales de las cloacas.
Durante la temporada 1, André fue arrestado y pasó tiempo en la cárcel tras acudir a una reunión municipal disfrazado de universitario y anunciar planes de poner cerveza en las fuentes de agua y cámaras en los vestidores femeninos.
En la temporada 2, al saltar sobre su escritorio durante una entrevista con Vivica A. Fox, André cayó sobre concreto sólido y se lesionó el coxis, quedando con el cuerpo asimétrico durante el resto del año.
En la temporada 4, André tuvo que recibir puntos de sutura en la mano tras un segmento callejero en el que debía golpear una ventanilla de auto pero su mano entera atravesó el vidrio y quedó cortada.
Durante la temporada 5, André sufrió una conmoción cerebral cuando, en la destrucción del set, un estante en el que John Cena lo lanzó cayó hacia atrás y le golpeó la cabeza con una barra metálica; el equipo tenía una palabra en código, 'popcorn', para pedir atención médica cuando esto ocurría.
Para la temporada 3 Eric André se dejó crecer el pelo y se lo alisó imitando el peinado del comediante Katt Williams, mientras que en la temporada 4 evitó bañarse y arreglarse, bajando de peso, y en la temporada 5 se depiló todo el cuerpo salvo las cejas, se broncoeó y aumentó de peso para lograr una apariencia de 'valle inquietante'.
André encontró al actor James Hazley, quien interpretaría a 'Blannibal' tras la salida de Hannibal Buress, a través de Craigslist.
Hannibal Buress abandonó el programa en la quinta temporada por motivos personales, declarando 'ha sido un viaje divertido, pero ya casi tengo 40 años; es hora de hacer otra cosa'.
Un episodio de la temporada 5 marcó la última aparición televisiva de la actriz Naya Rivera, quien murió ahogada accidentalmente poco después.
La actriz Lauren Conrad se enfureció durante su entrevista en la temporada 3 y abandonó el set tras ver a André comer lo que parecía ser su propio vómito, aunque en realidad era avena; según André, ella 'quería sangre' después de la grabación.
El rapero Flavor Flav negó públicamente que el copresentador Hannibal Buress le hubiera dado una patada en la cara durante su entrevista de la temporada 4, acusando al programa de manipular el metraje con 'edición de mierda'.
La banda de metal Exhumed reemplazó de última hora al grupo Pig Destroyer como invitados musicales en la temporada 3, y según su guitarrista llegaron a la grabación 'asquerosamente borrachos', lo que explica lo corta que fue su actuación.
André planeaba terminar la serie tras la quinta temporada, pero decidió continuar con una sexta al no ganar dinero con su película Bad Trip tras venderse a Netflix, además de valorar la total libertad creativa que le da Adult Swim.
