El final de la serie, en el que se revela que las ocho temporadas fueron un sueño de Diego Serrano en su noche de bodas, dejó perplejo a gran parte del público y es considerado uno de los desenlaces más míticos de la televisión española.

A raíz de ese controvertido desenlace se acuñó la expresión «un sueño de Resines», usada popularmente para referirse al recurso narrativo de terminar precipitadamente una historia haciendo que todo lo ocurrido resulte ser un sueño.

Los Serrano fue el programa más visto en España en 2004, con una audiencia media de 6,9 millones de espectadores y un 38% de cuota de pantalla, y se mantuvo de forma regular como líder de audiencia en su franja horaria durante sus ocho temporadas.

El episodio más visto de toda la serie fue 'Los puentes de Burundi' (emitido el 1 de abril de 2004), con una media de 8.191.000 espectadores y un 43,3% de cuota de pantalla.

La serie recibió numerosos premios, entre ellos el Premio Ondas a la mejor serie española, el Premio Micrófono de Oro, el Premio Fotogramas de Plata, el Premio Zapping y un galardón de la Academia de la Televisión.

Fran Perea, que interpretaba a Marcos, cantaba la sintonía de cabecera 'Uno más uno son siete', tema que después grabó como su primer sencillo para la discográfica Dro, lanzando así su carrera musical.

El grupo El sueño de Morfeo se dio a conocer gracias a que su vocalista, Raquel del Rosario, interpretó ese papel dentro de la serie.

Cuando Fran Perea abandonó la serie en 2005, se creó el grupo juvenil Santa Justa Klan (SJK), formado por los actores que interpretaban a DVD, Boliche, Guille y Teté, quienes llegaron a editar dos discos; años más tarde, en 2023, se lanzó un disco aniversario titulado 'Uno más uno son 20' con colaboraciones de varios artistas.

La serie fue adaptada en varios países con nombres locales, como 'I Cesaroni' en Italia, 'Os Serranos' en Portugal (donde fue líder de audiencia desde su estreno) o 'Horákovi' en República Checa, y la cadena estadounidense NBC llegó a comprar los derechos para su adaptación.