El origen de la serie se remonta a 1995, cuando Maxwell Atoms, entonces estudiante en la University of the Arts de Filadelfia, realizó un cortometraje de dos minutos para su proyecto de tesis titulado 'Billy and Mandy in: The Trepanation of the Skull and You', donde Mandy explica la trepanación a Billy.

Ese cortometraje universitario permaneció inédito durante más de 20 años, hasta que se proyectó públicamente en 2016 en el primer festival TromAnimation Film Festival, tras lo cual Atoms lo subió a su canal de YouTube en un estado ya deteriorado.

Mientras trabajaba en la primera temporada de Cow and Chicken, Atoms propuso a Hanna-Barbera una idea llamada 'Milkman' sobre un cartón de leche superhéroe antropomorfo, que fue rechazada, pero los ejecutivos se interesaron por dos personajes secundarios de esa propuesta, Billy y Mandy, pidiéndole desarrollar una serie con ellos.

Atoms siempre había querido crear una historia sobre una niña que se hace amiga del Diablo o de la Muerte, pero optó por la Muerte porque Cartoon Network no aprobaba representaciones del Diablo tras las polémicas de Cow and Chicken.

La serie se puso en producción tras ganar la votación pública 'Cartoon Network's Big Pick' realizada entre el 16 de junio y el 25 de agosto de 2000, donde Billy & Mandy obtuvo el 57% de los votos frente a Whatever Happened to... Robot Jones? (23%) y Longhair and Doubledome (20%).

La serie nació originalmente como parte de Grim & Evil junto a Evil Con Carne; en 2003 Cartoon Network decidió separar ambos segmentos en programas de media hora independientes, y tras una nueva temporada de cada uno, la cadena pidió a Atoms elegir cuál continuar, optando este por Billy & Mandy porque llevar ambas series a la vez le resultaba muy estresante.

Maxwell Atoms, diagnosticado con síndrome de Asperger en la edad adulta, declaró que los tres personajes principales representan aspectos del espectro autista: comparó a Mandy con la forma fría y racional en que aprendió a ver el mundo para sobrevivir, a Billy con su lado alegre y divertido, y a Grim como el mediador moral entre ambos.

En marzo de 2022 Craig McCracken reveló que Cartoon Network tuvo en su día planes para un spin-off llamado 'Cheeseburger', protagonizado por Fred Fredburger y Cheese (de Foster's Home for Imaginary Friends), proyecto que nunca llegó a concretarse.

Grim, Billy y Mandy aparecieron en el especial de Jellystone! 'Crisis on Infinite Mirths', con Greg Eagles, Richard Steven Horvitz y Grey DeLisle repitiendo sus papeles originales.

El músico Aurelio Voltaire compuso dos canciones para la serie: 'Brains!' para el episodio 'Little Rock of Horrors' (parodia de Little Shop of Horrors) y 'Land of the Dead', que suena en los créditos iniciales de la película Billy & Mandy's Big Boogey Adventure; ambas forman parte del álbum Spooky Songs For Creepy Kids.

Los créditos finales del episodio 'Billy & Mandy Save Christmas' usan la canción 'Round and Round' de la banda de glam metal Ratt, mientras que el episodio 'Battle of the Bands' incluyó el tema 'Darkness' de la banda de rock industrial gótico SPF-1000.

El spin-off Underfist iba a servir de piloto para una nueva serie protagonizada por personajes secundarios como Hoss Delgado, el General Skarr, Fred Fredburger, Irwin y Jeff, con una técnica de animación diferente a la habitual, pero el proyecto nunca se concretó porque el contrato de Maxwell Atoms con Cartoon Network expiró.

Entertainment Weekly incluyó The Grim Adventures of Billy & Mandy en el puesto número nueve de su lista de 'los 10 mejores programas de Cartoon Network' en 2012.