Le titre de travail initial du film était 101 Dalmatians Returns. La production s'est déroulée de décembre 1998 à novembre 1999, sans John Hughes, scénariste et producteur du film de 1996, en raison de l'échec critique de Flubber et de la fermeture de sa société Great Oaks Entertainment.

Glenn Close et Tim McInnerny sont les seuls acteurs du film de 1996 à avoir repris leur rôle dans cette suite.

La véritable prison d'Oxford a été utilisée pour tourner la scène où Cruella sort de prison.

Le film a été tourné en partie à Paris.

La sortie du film, initialement prévue le 30 juin 2000, a été repoussée au 22 novembre 2000.

Le film est dédié à la mémoire du cadreur Mike Roberts, décédé avant sa sortie.

La bande originale, sortie le 7 novembre 2000, comprend une reprise de « Puppy Love » de Paul Anka ainsi qu'une version actualisée de « Cruella De Vil » intitulée « Cruella De Vil 2000 », interprétée par Camara Kambon avec Mark Campbell du groupe Jack Mack and the Heart Attack.

Le film a rapporté 183,6 millions de dollars dans le monde pour un budget de 85 millions, un résultat inférieur à celui de son prédécesseur, et a reçu des critiques négatives (30% sur Rotten Tomatoes, 35/100 sur Metacritic).

En mai 2021, Glenn Close a révélé avoir écrit, pendant son travail de productrice exécutive sur le film Cruella, une histoire pour une éventuelle suite où elle reprendrait le rôle de Cruella d'Enfer à New York, en s'inspirant du Parrain 2.