L'écriture du scénario a débuté en décembre 1997, et le script était déjà à moitié rédigé en mai 1998, bien avant le début du tournage.

Ni Joel ni Ethan Coen n'avaient lu l'Odyssée d'Homère avant d'écrire le film ; ils n'en connaissaient le contenu qu'à travers des adaptations et références culturelles. Selon eux, seul Tim Blake Nelson, diplômé en lettres classiques de l'université Brown, avait réellement lu l'épopée.

Le titre du film rend hommage aux Voyages de Sullivan (1941) de Preston Sturges, dans lequel un réalisateur veut tourner un film sur la Grande Dépression intitulé « O Brother, Where Art Thou? »; la scène des prisonniers au cinéma est un hommage direct à une scène quasi identique du film de Sturges.

Avant George Clooney, Pierce Brosnan et Mel Gibson avaient été envisagés pour le rôle d'Ulysses. Jim Caviezel et Christopher Reeve étaient pressentis pour Pete, tandis que Michael J. Fox, Kevin Kline, Daniel Stern ou Danny DeVito étaient envisagés pour Delmar.

Nicole Kidman, Minnie Driver et Gwyneth Paltrow ont été envisagées pour le rôle de Penny, Jeff Bridges, Albert Brooks ou Mel Brooks pour Big Dan Teague, et Sean Connery ou Donald Sutherland pour Pappy O'Daniel.

Joel Coen s'est rendu à Phoenix pour proposer le rôle principal à George Clooney, qui a accepté immédiatement sans même lire le scénario, se disant fan même des films les moins réussis des Coen.

Ne comprenant pas immédiatement son personnage, Clooney a envoyé le scénario à son oncle Jack, un baptiste pratiquant vivant dans le Kentucky, en lui demandant de l'enregistrer à voix haute sur magnétophone ; celui-ci a omis sans le dire tous les mots « damn » et « hell », ce que Clooney n'a découvert que lorsque les Coen le lui ont fait remarquer sur le tournage.

Le film a été l'un des premiers à utiliser massivement l'étalonnage numérique des couleurs pour lui donner un aspect sépia automnal, car le tournage dans le Mississippi s'est déroulé en été, quand la végétation était trop verte selon Joel Coen (« plus vert que l'Irlande »).

Le directeur de la photographie Roger Deakins a passé 11 semaines à peaufiner l'étalonnage numérique, transformant notamment les verts en jaune brûlé et désaturant l'image ; le film est ainsi devenu le premier long métrage entièrement étalonné numériquement, devançant de peu Chicken Run de Nick Park.

La bande originale, supervisée par le producteur T Bone Burnett, a été enregistrée avant même le début du tournage, la musique ayant été conçue comme un élément central du film dès l'écriture du scénario.

Le chant du groupe fictif des Soggy Bottom Boys a été doublé : la voix de George Clooney sur « Man of Constant Sorrow » est en réalité celle de Dan Tyminski, celle de John Turturro celle de Harley Allen, tandis que Tim Blake Nelson a chanté lui-même sur « In the Jailhouse Now ».

Lors d'une réunion de casting au Nashville Film Festival 2020, George Clooney a raconté avoir été appelé en studio pour chanter alors qu'on pensait qu'il avait du talent vocal du fait d'être le neveu de la chanteuse Rosemary Clooney ; il s'est avéré que ce n'était pas le cas.

Le personnage de Tommy Johnson porte le nom et reprend l'histoire du véritable bluesman Tommy Johnson, qui prétendait avoir vendu son âme au diable à un carrefour, légende plus tard reprise pour Robert Johnson.

Le nom du groupe fictif « Soggy Bottom Boys » serait un hommage aux Foggy Mountain Boys, groupe de bluegrass mené par Lester Flatt et Earl Scruggs.

Le personnage de Pappy O'Daniel s'inspire du gouverneur du Texas W. Lee « Pappy » O'Daniel, qui était dans le commerce de la farine, utilisait un groupe appelé les Light Crust Doughboys à son émission de radio, et faisait campagne avec un balai symbolisant le nettoyage de la corruption.

À sa sortie, le film a rapporté 71,8 millions de dollars dans le monde pour un budget de 26 millions, et la bande originale a remporté le Grammy Award de l'album de l'année en 2002.

Le succès du film et de sa bande originale a donné naissance à une tournée de concerts, « Down from the Mountain », réunissant les musiciens ayant doublé les voix du film, dont l'une des dates a été filmée pour un documentaire.

Le tournage s'est déroulé durant l'été 1999 dans le Mississippi (notamment à Canton, D'Lo, Vicksburg, Jackson, Yazoo City) ainsi qu'en Californie (Los Angeles, Universal Studios, Santa Clarita).