Après l'accueil tiède de Star Trek: The Motion Picture, Gene Roddenberry a été écarté de la production et relégué à un poste honorifique de consultant exécutif, tandis que Harve Bennett prenait la production en charge.

Harve Bennett n'avait jamais vu la série télévisée avant de produire le film ; c'est en visionnant les épisodes qu'il a découvert l'épisode 'Space Seed' et décidé que Khan serait le méchant idéal.

Le réalisateur Nicholas Meyer, qui n'avait lui non plus jamais vu Star Trek, a écrit le script final en douze jours sans être crédité ni payé, en compilant les meilleurs éléments des versions précédentes du scénario.

L'arme ultime du film s'appelait à l'origine le 'système Omega' avant que Michael Minor ne suggère d'en faire un outil de terraformation, rebaptisé 'Genesis Device' en référence biblique.

Leonard Nimoy ne comptait pas revenir pour la suite, mais a accepté à condition que Spock ait une mort dramatique et spectaculaire.

Kirk et Khan ne se retrouvent jamais physiquement face à face dans le film : toutes leurs scènes communes ont été tournées à quatre mois d'intervalle, et Ricardo Montalbán devait jouer ses répliques face à la scripte plutôt qu'à William Shatner.

Contrairement à une rumeur tenace, Ricardo Montalbán n'a porté aucun prothèse pectorale : sa musculature était naturelle, selon le réalisateur.

Le film marque la première apparition au cinéma de Kirstie Alley, qui interprète Saavik ; elle appréciait tellement ses oreilles vulcaines qu'elle les ramenait chez elle chaque soir.

Pour économiser sur le budget, 65% du film a été tourné sur le même décor : le pont du Reliant et le simulateur d'entraînement sont simplement le pont de l'Enterprise redécoré, et le pont klingon du premier film est devenu la salle des transporteurs de Regula I.

Le design du Reliant a été inversé par rapport au projet initial après que Harve Bennett a approuvé par erreur les plans préliminaires du vaisseau à l'envers.

La scène de la mort de Spock a été tournée sur trois jours sans visiteurs autorisés sur le plateau, et l'interprétation de 'Amazing Grace' à la cornemuse par Scott était une idée de James Doohan.

Les tests audience ayant mal réagi à la mort de Spock et au ton sombre de la fin, le studio a fait ajouter la scène du cercueil de Spock sur la planète Genesis, tournée en urgence dans un coin isolé du Golden Gate Park, malgré les objections de Meyer.

Le film contient la toute première séquence entièrement générée par ordinateur de l'histoire du cinéma, créée par l'équipe graphique de Lucasfilm pour illustrer les effets du Genesis Device sur une planète morte ; cette équipe deviendra plus tard le studio Pixar.

Une prise montrant un modèle géant de l'oreille de Chekov pendant la scène de l'anguille de Ceti a été retirée du montage final car elle provoquait une réaction viscérale trop forte chez le public test.

James Horner, alors compositeur de 28 ans, a été engagé après que les producteurs ont explicitement demandé une musique différente du style de John Williams ou Jerry Goldsmith ; il a composé les 72 minutes de partition en quatre semaines et demi.

Nicholas Meyer décrivait son approche comme 'Hornblower dans l'espace', une inspiration navale qu'il ignorait avoir déjà influencé Roddenberry et Shatner à la création de la série originale.