Bryan Singer, réalisateur des deux premiers films, a quitté le projet pour se consacrer à Superman Returns (2006) alors qu'il n'avait même pas défini d'histoire pour un troisième film X-Men.
Matthew Vaughn a d'abord été engagé pour réaliser le film et a coécrit le scénario sans être crédité, mais s'est retiré pour des raisons personnelles et professionnelles, remplacé par Brett Ratner.
Selon Matthew Vaughn, il aurait quitté le projet après avoir appris que des dirigeants du studio avaient tenté de faire signer Halle Berry avec un faux scénario incluant des scènes de Storm sauvant des enfants en Afrique.
Avant Brett Ratner, plusieurs réalisateurs ont été approchés ou pressentis, dont Darren Aronofsky, Joss Whedon (qui a intégré son arc « Gifted » au scénario), Alex Proyas, Zack Snyder, Peter Berg et Guillermo del Toro, tous ayant décliné l'offre.
Le traitement initial imaginé par Bryan Singer avec les scénaristes de X2 prévoyait d'introduire la méchante Emma Frost, un rôle destiné à Sigourney Weaver, et une mort de Jean Grey par suicide plutôt que par la trame finale du film.
James Marsden (Cyclops) n'a eu qu'un temps de présence très limité et son personnage a été tué tôt dans le film en raison d'un conflit de planning avec le tournage de Superman Returns.
Channing Tatum a été envisagé pour le rôle de Gambit avant que le personnage ne soit finalement écarté du scénario.
Elliot Page (alors crédité Ellen Page) a d'abord refusé le rôle de Kitty Pryde ne voulant pas se lancer tout de suite dans le cinéma hollywoodien, avant d'accepter après avoir lu le script ; Maggie Grace avait aussi été envisagée pour le rôle.
Ian McKellen devait jongler avec son tournage sur Da Vinci Code et ses engagements théâtraux à Londres, ce qui a nécessité de le filmer en Angleterre puis de l'incruster numériquement dans les décors de Vancouver.
Vinnie Jones (Juggernaut) a été choisi par Matthew Vaughn qui l'avait rencontré en produisant les films de gangsters de Guy Ritchie, où Jones avait débuté sa carrière d'acteur.
Le maquillage de Kelsey Grammer en Beast nécessitait trois heures d'application, incluant des prothèses en latex, une peinture bleue autour des yeux et des lèvres, des postiches capillaires et une combinaison musculaire recouverte de fourrure cousue main.
Vinnie Jones devait subir un processus de maquillage de quatre heures pour se transformer en Juggernaut, comprenant une combinaison musculaire et un menton prothétique.
Les ailes statiques du personnage Angel étaient des modèles physiques de 4,6 mètres d'envergure et 1,5 mètre de hauteur collés dans le dos de Ben Foster, remplacées par des versions numériques lors des mouvements.
Une technique de « greffe de peau numérique » a été utilisée par Lola Visual Effects pour rajeunir numériquement les visages de Patrick Stewart et Ian McKellen.
Pour la scène de désintégration du Phoenix, le superviseur des effets visuels a veillé à ce que l'effet ne soit pas trop cru, en le faisant plutôt ressembler à de la bouillie d'avoine (« oatmeal »).
Le tournage s'est déroulé d'août 2005 à janvier 2006 avec un budget de 210 millions de dollars, faisant du film le plus cher jamais produit à l'époque de sa sortie, un record battu ensuite par Pirates des Caraïbes : Le Secret du coffre maudit.
Une ancienne scierie près du fleuve Fraser a servi de décor pour représenter l'île d'Alcatraz, tandis que le Hatley Park National Historic Site et la Royal Roads University ont doublé pour le manoir des X-Men.
En 2017, Elliot Page a accusé Brett Ratner d'homophobie, affirmant que le réalisateur l'avait outé publiquement en tant que lesbienne lors d'une rencontre entre l'équipe technique et le casting pendant le tournage ; Anna Paquin a confirmé avoir été témoin de la scène.
Les deux fins alternatives du film n'étaient pas incluses dans le scénario de tournage officiel : Ratner a filmé la scène post-générique avec Xavier avec une petite équipe pendant une pause déjeuner, puis s'est rendu à Londres pour tourner la scène de Magneto au parc.
Les dirigeants du studio Fox, Thomas Rothman et Jim Gianopulos, ont débattu de la fin du film entre un baiser passionné ou un simple tenue de main entre Rogue et Iceman ; ils ont projeté le film à leurs filles et à des cadres marketing féminines, et l'option de la main a été retenue.
Environ un sixième du budget des effets visuels a été consacré à la scène du Golden Gate Bridge, qui combinait une maquette du pont filmée pendant deux mois à Santa Clarita et des images de synthèse, car la ville de San Francisco interdisait tout tournage sur le pont réel, y compris les prises aériennes.
Le thème du Phoenix composé par John Powell utilise des paroles tirées du Requiem de Benjamin Britten pour les parties chorales.
Stan Lee, cocréateur des X-Men, et le scénariste Chris Claremont font une apparition caméo dans la scène d'ouverture du film en tant que voisins de la jeune Jean Grey.
Trois filles identiques apparaissant en arrière-plan dans une scène au manoir des X-Men constituent une référence aux Stepford Cuckoos des comics.
Le film a rapporté environ 460 millions de dollars dans le monde, devenant à sa sortie le plus rentable de la franchise X-Men, un record tenu jusqu'à X-Men: Days of Future Past en 2014.
Le DVD du film s'est vendu à 2,6 millions d'exemplaires dès son premier jour de sortie, dépassant les attentes de la Fox, pour atteindre 5 millions d'unités vendues en une semaine.
