Matt Damon a choisi de ne pas apparaître dans le film car Paul Greengrass n'était pas le réalisateur ; le personnage de Jason Bourne n'est donc jamais montré à l'écran mais reste mentionné et visible en photo.

Oscar Isaac était le premier choix de Tony Gilroy pour incarner Aaron Cross et a même passé un essai de 12 heures, mais Universal a refusé de valider le choix, jugeant risqué de miser sur un acteur inconnu pour porter le film ; Isaac a finalement obtenu le rôle plus modeste du "Numéro 3" en guise de compensation.

De nombreux acteurs ont été évoqués pour reprendre le rôle principal après le départ de Matt Damon, dont Dominic Cooper, Garrett Hedlund, Joel Edgerton, Luke Evans, Logan Marshall-Green, Taylor Kitsch et Shia LaBeouf, avant que Jeremy Renner ne soit confirmé en avril 2011.

En janvier 2010, Matt Damon envisageait plutôt qu'un quatrième film soit une préquelle avec un nouvel acteur, estimant qu'un vrai quatrième volet avec lui était encore à environ cinq ans.

Tony Gilroy, qui n'avait initialement aucune intention de revenir dans l'univers Bourne, a été appelé pour une conversation qui ne devait durer que deux semaines ; c'est en discutant d'un monde "post-Jason Bourne" qu'est né le personnage d'Aaron Cross, jugé si intéressant qu'il a fini par écrire et réaliser le film.

Le titre du film reprend celui d'un roman d'Eric Van Lustbader (successeur de Robert Ludlum) intitulé The Bourne Legacy, bien que l'histoire du film n'ait aucun rapport avec celle du livre.

Bien que l'intrigue se déroule en grande partie à Washington D.C., la ville n'apparaît que dans des plans aériens d'établissement : la majorité du film a été tournée en 12 semaines aux Kaufman Astoria Studios dans le Queens, à New York, y compris toutes les scènes d'intérieur censées se passer à DC.

Les scènes se déroulant dans l'usine pharmaceutique "SteriPacific" à Manille ont en réalité été tournées dans l'imprimerie du New York Times, également située dans le Queens.

La région de Kananaskis Country en Alberta, au Canada, a servi de décor aux scènes censées se dérouler en Alaska.

Contrairement aux trois films précédents composés par John Powell, la musique de The Bourne Legacy a été composée par James Newton Howard, et une nouvelle version du titre "Extreme Ways" de Moby a été enregistrée spécialement pour le générique de fin.

En France, le film n'a totalisé que 950 724 entrées, n'atteignant pas le million d'entrées : c'est seulement le deuxième film de la saga après La Mémoire dans la peau à connaître ce sort.

Dans la version française, Edward Norton n'est exceptionnellement pas doublé par Damien Boisseau, qui est pourtant habituellement la voix française de Matt Damon dans la saga Jason Bourne, alors même que ce dernier n'apparaît pas dans ce film.