L'idée du film est venue à Eric Idle qui plaisantait en disant que le prochain film des Monty Python s'appellerait « Jesus Christ: Lust for Glory », juste pour cesser de répondre à des questions sur le sujet, ce qui a finalement amené le groupe à envisager sérieusement une parodie se déroulant à l'époque du Nouveau Testament.

Après un brainstorming initial, les Pythons ont conclu que Jésus était « définitivement un mec bien » et que ses enseignements n'étaient pas assez drôles pour s'en moquer, décidant alors de centrer la comédie sur un personnage distinct, Brian, confondu avec le Messie.

EMI Films, qui avait financé « Monty Python and the Holy Grail », a retiré son financement du projet quelques jours avant le début du tournage par crainte du thème religieux ; l'ancien Beatle George Harrison a alors créé la maison de production HandMade Films avec Denis O'Brien pour financer le film, versant environ 3 millions de livres sterling juste pour pouvoir le regarder, ce que Terry Jones a qualifié de « billet de cinéma le plus cher du monde ».

George Harrison a fait une apparition spéciale en tant que M. Papadopoulos, « propriétaire du Mont », et sa seule réplique (un accent de Liverpool hors contexte) a dû être doublée ultérieurement par Michael Palin.

Graham Chapman, qui souffrait d'alcoolisme, était tellement déterminé à jouer Brian - un rôle également convoité par John Cleese - qu'il s'est abstenu de boire à temps pour le tournage, et a même servi de médecin sur le plateau.

Le comédien Spike Milligan apparaît comme un prophète ignoré dans la scène des foules ; il visitait par coïncidence d'anciens champs de bataille de la Seconde Guerre mondiale en Tunisie, où le film était tourné, et a été inclus dans la scène filmée ce matin-là avant son départ l'après-midi.

Le film a été tourné en extérieurs en Tunisie, notamment à Monastir, ce qui a permis de réutiliser les décors de la minisférie « Jésus de Nazareth » (1977) de Franco Zeffirelli ; de nombreux Tunisiens engagés comme figurants avaient déjà travaillé avec Zeffirelli et commentaient au réalisateur Terry Jones comment « M. Zeffirelli n'aurait pas fait ainsi ».

Terry Jones a réalisé le film seul, tandis que Terry Gilliam, qui avait co-réalisé « Holy Grail », s'est concentré sur le visuel, les animations et le design des décors, car les différences entre les deux derrière la caméra avaient bloqué la production précédente.

La scène dans laquelle Brian saute d'une tour et tombe à l'intérieur d'un vaisseau spatial a été filmée « en prise de vue » en utilisant une maquette de vaisseau faite à la main et de petits effets pyrotechniques, créée à la hâte par Gilliam pour résoudre le problème de comment sauver le personnage, coïncidant avec la sortie récente de La Guerre des étoiles.

Environ 13 minutes de scènes ont été coupées lors du montage, notamment la séquence controversée du personnage Otto, leader sioniste radical avec une moustache de style Hitler et un accent allemand, dont le symbole dessiné par Gilliam était une Étoile de David modifiée pour ressembler à une croix gammée.

Un juron prononcé par Reg (John Cleese) a été redoublé de « you cunt » en « you klutz » avant la sortie, une modification que Cleese lui-même a approuvée en estimant que la réaction au juron nuirait à la comédie.

La chanson « Always Look on the Bright Side of Life » a pris une vie propre après la sortie, étant chantée par les marins à bord du destroyer HMS Sheffield en attendant les secours après une attaque de missile pendant la Guerre des Malouines en 1982, et a ensuite été interprétée par Eric Idle à la cérémonie de clôture des Jeux olympiques de Londres 2012.

Le film a été interdit par plusieurs conseils municipaux au Royaume-Uni, certains desquels n'avaient même pas de cinémas sur leur territoire ou n'avaient pas vu l'œuvre, en plus d'être interdits pendant jusqu'à une décennie dans des pays comme l'Irlande, la Norvège et l'Italie ; les producteurs ont utilisé la controverse pour le promouvoir, avec des affiches en Suède annonçant « Tellement drôle qu'il a été interdit en Norvège ! ».

En 2006, un sondage de la chaîne britannique Channel 4 a élu « La Vie de Brian » au numéro un de sa liste des 50 plus grandes comédies de tous les temps, et le film a également été élu 28e meilleur film britannique de tous les temps par la BFI en 1999.