Après la faillite de Carolco Pictures, les droits de la franchise Rambo ont été achetés par Miramax en 1997, mais une tentative de Dimension Films de faire un quatrième film en 1998 a été arrêtée parce que Stallone ne voulait plus faire de films d'action.

Une idée précoce pour le quatrième film était d'envoyer Rambo au Mexique pour secourir une fille enlevée ; Stallone a considéré l'idée bonne mais lui manquait l'« essence de Rambo », et cette prémisse a été réutilisée par la suite pour Rambo: Last Blood (2019).

L'adaptation du roman Homefront de Charles Logan a également été envisagée, dans lequel Rambo travaillerait comme agent de la DEA en Louisiane en affrontant des trafiquants de méthamphétamine ; Stallone a abandonné l'idée la jugeant prématurée et des années après a réutilisé le scénario pour le film Homefront (2013), avec Jason Statham en vedette.

Stallone a eu l'idée d'ambientaliser le film en Birmanie à partir des Nations unies, et les producteurs ont été convaincus du projet après avoir visité des camps de réfugiés karens.

Maung Maung Khin, ancien guérillero karen qui a joué le méchant Major Pa Tee Tint, a accepté le rôle malgré le risque que partie de sa famille soit emprisonnée en Birmanie pour cette raison, car il considérait important de visibiliser la Révolution safran.

Un réalisateur différent avait été engagé initialement mais a abandonné le projet en raison de désaccords créatifs, et Stallone, réticent à réaliser au début, s'est enthousiasmé en imaginant le film comme s'il était « dirigé par Rambo lui-même ».

L'acteur Paul Schulze a rapporté que Stallone réécrivait des parties du scénario presque chaque matin pendant le tournage.

Pendant le tournage près de la Birmanie, Stallone et l'équipe ont failli recevoir des tirs de l'armée du Myanmar, avec des balles tirées au-dessus de leurs têtes, et Stallone a décrit le pays comme un « enfer » après avoir vu des survivants avec des blessures de mines terrestres et des mutilations.

En raison du budget de production réduit, Stallone a décidé de faire le film extrêmement violent, en raisonnant que « le faux sang est bon marché », pour le différencier et le rendre mémorable.

Le compositeur Brian Tyler a créé la bande sonore originale en incorporant le style des thèmes classiques de Jerry Goldsmith sans les copier directement, pour maintenir la continuité musicale de la saga, puisque Goldsmith était décédé en 2004.

Le titre de travail original était John Rambo, mais il a été changé aux États-Unis pour éviter que le public pense que ce serait la dernière partie de la saga, suite à la sortie récente de Rocky Balboa ; dans beaucoup d'autres pays le titre John Rambo a été conservé parce que là-bas le premier film était connu sous le nom de Rambo.

Le film est interdit en Birmanie par le gouvernement militaire, qui a ordonné aux vendeurs de DVD de ne pas le distribuer ; néanmoins des copies pirates circulent, et le groupe opposant Generation Wave les a distribuées comme propagande contre le Tatmadaw.

L'Armée de libération nationale karen a affirmé que le film leur avait donné un grand coup de moral, et certains rebelles ont adopté la phrase « Vivre pour rien, ou mourir pour quelque chose » comme cri de guerre, ce que Stallone a qualifié comme l'un des moments les plus fiers de sa carrière.

La chaîne de cinémas Odeon, la plus grande d'Europe, a refusé de projeter le film au Royaume-Uni en raison d'un différend avec le distributeur Sony Pictures sur les conditions de location.