Nathan Fillion et Anthony Stewart Head reprennent respectivement les rôles d'Hermès et de Chiron, remplaçant Dylan Neal et Pierce Brosnan, tandis que Stanley Tucci succède à Luke Camilleri dans le rôle de Dionysos, ces personnages ayant gagné en importance dans ce second film.

Alexandra Daddario a dû se teindre les cheveux en blond pour correspondre à la description du personnage d'Annabeth Chase, tandis que Leven Rambin a subi le changement inverse, se teignant en châtain pour incarner Clarisse.

Le tournage a notamment eu lieu sur l'ancien site du parc d'attractions Six Flags de la Nouvelle-Orléans, ravagé par l'ouragan Katrina en 2005 ; il a fallu cinq semaines de restauration pour seulement deux semaines de tournage, en gardant volontairement une atmosphère inquiétante.

Le tournage principal s'est déroulé à Vancouver et dans le parc Robert Burnaby à Burnaby, ainsi qu'à la Nouvelle-Orléans, à Washington et sur une jetée de la baie de Chesapeake, avec des reshoots en janvier 2013.

Pour les scènes du taxi des trois Grées, l'équipe a utilisé pas moins de six taxis de marque Checker datant de 1969 à 1982 : deux en état de marche, un coupé en deux pour les besoins d'une scène, et les autres pour différentes cascades.

Pour le personnage de Tyson, le cyclope demi-frère de Percy, l'équipe technique a d'abord envisagé de faire porter une prothèse à l'acteur avant d'opter finalement pour des effets spéciaux numériques afin de donner l'illusion qu'il n'a qu'un seul œil.

Le personnage de l'Oracle de Delphes, une momie squelettique, ne pouvait être interprété par un acteur ; l'équipe technique a donc décidé d'utiliser une marionnette électronique animée.

Après le succès mitigé du premier film aux États-Unis, la production avait envisagé de suspendre le projet de suite, mais les bons résultats du premier volet au box-office international ont permis la relance du tournage pour une sortie en été 2013.