Blake Lively a auditionné pour le rôle de Natalie Hillard mais a échoué ; c'est finalement Mara Wilson qui a obtenu le rôle.

L'auteur original Anne Fine envisageait Warren Beatty comme premier choix pour le rôle de Daniel Hillard (Mme Doubtfire).

Tim Allen a été approché pour les deux rôles de Daniel et Stu Dunmeyer mais a refusé les deux. Daniel Stern était également un candidat pour le rôle de Stu, mais n'a pas pu le faire en raison de son travail sur The Rookie of the Year.

Le réalisateur Chris Columbus voulait engager Catharine O'Hara pour le rôle de Miranda en raison de son expérience sur Home Alone, mais elle était occupée par son travail sur The Nightmare Before Christmas. Kirstie Alley était également considérée pour le rôle de Miranda.

Les candidats pour le rôle du président Jonathan Randall comprenaient George Carlin, Gene Wilder et Charles Grodin.

Le tournage a eu lieu à San Francisco au printemps 1993, et la célèbre maison « Painted Ladies » (2640 Steiner Street) a été utilisée pour les extérieurs, tandis que les scènes d'intérieur ont été tournées sur un plateau sonore d'un entrepôt du Bay Area réaménagé.

Après la mort de Robin Williams le 11 août 2014, la maison réelle utilisée pour le tournage est devenue un lieu de deuil improvisé.

Le maquillage de Mme Doubtfire prenait environ 4 heures à appliquer. Bien que le masque facial soit en réalité composé de 8 parties, il a été présenté comme un seul masque dans le film pour la scène de travestissement rapide au restaurant ; cette technique était la même que celle utilisée par Dustin Hoffman dans Tootsie.

Robin Williams avait l'habitude de marcher dans les rues de San Francisco en costume et maquillage complets pendant les pauses de tournage, et on raconte qu'une fois il a acheté plusieurs gros articles pour adultes dans un sex-shop.

Le réalisateur Chris Columbus a utilisé la technique du tournage documentaire avec plusieurs caméras simultanément pour capturer les réactions des autres acteurs aux improvisations de Williams. Tellement de séquences d'improvisation de Williams ont été tournées que la pellicule a manqué.

La musique a été composée, arrangée et dirigée par Howard Shore.

Au début, lorsque Daniel chante en tant que doubleur, il chante le Cavatine « Largo al factotum » du premier acte du Barbier de Séville de Rossini, un choix qui fait allusion au rôle de « homme à tout faire » de Mme Doubtfire qui s'occupe de tous les travaux ménagers.

La séquence d'animation d'ouverture « Pajama and Grunge » a été réalisée par Chuck Jones. Bien que seulement 1 minute soit utilisée dans le film, l'équipe de Jones a en réalité produit 5 minutes de vidéo.

Le film a enregistré la deuxième plus grande recette au box-office américain en 1993, derrière Jurassic Park, et c'est le dernier film hors Disney à remporter le premier rang au box-office des Fêtes de Thanksgiving à sa sortie (le record a été égalé en 2000 par The Grinch).

L'édition DVD « Behind-the-Seams Edition » de 2008 a présenté plus de 30 minutes de scènes non utilisées. Si toutes avaient été incluses, le film aurait duré 157 minutes. Les scènes non utilisées comprenaient un sous-intrigue décrivant le conflit avec la voisine Gloria Chaney et des scènes d'une plaisanterie où une blague où de l'urine de chien est versée sur des fleurs pour les tuer.

Début 2021, une rumeur s'est répandue en ligne selon laquelle une version censuré de type NC-17 existait avec des improvisations obscènes inappropriées, mais le réalisateur Chris Columbus et l'actrice Mara Wilson l'ont niée. Columbus a déclaré qu'il avait suffisamment de prises ratées pour faire une version R, mais qu'une version NC-17 était « ridicule ».