Disney a acheté les droits du roman de Gary K. Wolf peu après sa publication en 1981, mais le projet a mis plusieurs années à se concrétiser, passant par plusieurs équipes créatives avant d'aboutir.

Robert Zemeckis avait proposé de réaliser le film dès 1982, mais Disney l'avait refusé car ses deux précédents films, I Wanna Hold Your Hand et Used Cars, avaient été des échecs commerciaux.

Terry Gilliam s'est vu offrir la réalisation du film mais a refusé, jugeant le projet techniquement trop difficile ; il a admis des années plus tard regretter profondément cette décision, qu'il a qualifiée de 'pure paresse'.

Pour convaincre plusieurs studios de prêter leurs personnages emblématiques, Spielberg a négocié avec Warner Bros., Fleischer Studios, King Features et d'autres ; c'est ainsi que Mickey Mouse et Bugs Bunny partagent une scène de saut en parachute, tandis que Donald Duck et Daffy Duck s'affrontent au piano en tant que pianistes tout aussi talentueux l'un que l'autre.

Les studios n'ont pas réussi à obtenir les droits pour inclure Popeye, Tom et Jerry, Casper le gentil fantôme ou Rocky et Bullwinkle, dont les ayants droit respectifs ont refusé leur participation au film.

Warner Bros. exigeait que Daffy Duck soit animé selon le design de Chuck Jones plutôt que celui de Bob Clampett ; Zemeckis a alors fait animer une version avec le design de Jones pour satisfaire le studio, tout en conservant secrètement celui de Clampett dans le film final.

Harrison Ford était le premier choix de Spielberg pour incarner Eddie Valiant, mais son cachet était jugé trop élevé ; Chevy Chase a ensuite été approché mais n'était pas intéressé, et Eddie Murphy a refusé le rôle après avoir mal compris le concept des 'toons', une décision qu'il a regrettée par la suite.

Tim Curry a auditionné pour le rôle du juge Doom mais a été rejeté car jugé trop effrayant par les producteurs, tandis que Christopher Lee a décliné le rôle et John Cleese a été jugé pas assez effrayant.

Charles Fleischer a inventé le bégaiement et le tic caractéristique de Roger Rabbit ('P-p-p-please !') en hommage aux personnages de cartoons ayant des troubles de la parole, en s'inspirant notamment de Sach Jones dans The Bowery Boys.

Pour aider Bob Hoskins à jouer face à un personnage imaginaire, Charles Fleischer portait un costume de Roger Rabbit et se tenait derrière la caméra pendant la majorité des scènes.

Kathleen Turner a prêté sa voix à Jessica Rabbit sans être créditée ; elle a accepté le rôle car, étant enceinte à l'époque, elle n'avait qu'à se présenter pour enregistrer sa voix.

Joel Silver a été casté dans le rôle du réalisateur frustré Raoul J. Raoul dans le cadre d'une farce visant le PDG de Disney Michael Eisner, avec qui il entretenait des relations tendues ; Silver s'est rasé la barbe et a payé lui-même ses frais pour ne pas apparaître dans les listes de casting initiales.

La production a déménagé de Los Angeles aux studios Elstree en Angleterre pour accommoder l'animateur Richard Williams, qui refusait de travailler à Los Angeles et se montrait ouvertement critique envers la bureaucratie de Disney.

Bob Hoskins a suivi des cours de mime pour se préparer au tournage et a effectué lui-même ses cascades ; il a ensuite souffert d'hallucinations de belettes et de lapins surgissant des murs pendant des mois après le tournage, ce qui l'a éloigné des plateaux jusqu'en 1990.

Le budget de production a explosé au fil du tournage, passant d'un projet initial à 50 millions de dollars jugé trop cher à un budget final dépassant les 50 millions, après que le PDG Michael Eisner ait envisagé d'arrêter la production lorsque les coûts ont atteint 40 millions.

De nombreux accessoires manipulés par les personnages animés étaient en réalité actionnés sur le plateau par des bras robotisés ou des fils, comme des marionnettes, pour donner l'illusion d'interaction avec les toons.

La scène où le juge Doom aplati se regonfle a été réalisée en animation image par image (stop motion) par Tom St. Amand, avec des marionnettes fabriquées par Paula Lucchesi et Sheila Duignan.

L'un des effets les plus difficiles du film fut la robe de Jessica Rabbit dans la scène du night-club, dont le scintillement des sequins a été obtenu en filtrant de la lumière à travers un sac plastique gratté avec de la laine d'acier.

Le compositeur Alan Silvestri a dirigé le London Symphony Orchestra pour la musique du film, fortement influencée par le travail de Carl Stalling ; Zemeckis plaisantait en disant que les musiciens britanniques avaient du mal à suivre le tempo jazz de Silvestri.

L'intrigue autour du rachat du réseau ferroviaire Pacific Electric par Cloverleaf s'inspire de faits réels survenus à Los Angeles dans les années 1940, où des compagnies automobiles et de pneus avaient racheté puis démantelé ce système de tramway.

La Toon Patrol, composée des belettes Stupid, Smart Ass, Greasy, Wheezy et Psycho, est une parodie des sept nains de Blanche-Neige ; deux belettes supplémentaires, Slimey et Sleazy, avaient été prévues puis retirées du scénario.

Le film a rapporté plus de 351 millions de dollars dans le monde, devenant le deuxième plus gros succès au box-office de 1988 derrière Rain Man, et a établi le meilleur démarrage de l'histoire de Disney à l'époque de sa sortie.

En 2016, le film a été sélectionné pour être préservé au National Film Registry par la Bibliothèque du Congrès des États-Unis en raison de son importance culturelle, historique et esthétique.

Lors de sa sortie en LaserDisc en 1994, des observateurs ont découvert, en avançant image par image, des plans furtifs suggérant une nudité de Jessica Rabbit insérés par des animateurs, invisibles à la vitesse normale de projection ; la controverse médiatique qui en a résulté a provoqué une rupture de stock chez de nombreux revendeurs.