De nombreux acteurs ont été envisagés pour le rôle de Jon Arbuckle avant Breckin Meyer, dont Jim Carrey, Ewan McGregor, Chris Rock, Jack Black, Hugh Jackman, Adam Sandler, Martin Lawrence, Ryan Reynolds, Will Ferrell et Ben Stiller, mais tous se sont désistés, Ferrell et Stiller étant alors occupés par Anchorman et Dodgeball.

Pour le rôle du Dr Liz Wilson, des actrices comme Jennifer Garner, Ashley Judd, Halle Berry, Jennifer Aniston, Christina Ricci, Natalie Portman, Jessica Alba, Angelina Jolie, Catherine Zeta-Jones et Cameron Diaz ont été considérées avant que Jennifer Love Hewitt n'obtienne le rôle.

Michael Ironside avait initialement été engagé pour jouer Happy Chapman mais a quitté le tournage après une seule journée pour des raisons inconnues ; Thomas Lennon et Stephen Root, également pressentis, étaient occupés respectivement par Reno 911! et Dodgeball, laissant le rôle à Stephen Tobolowsky.

Jack Nicholson était le seul autre candidat envisagé face à Bill Murray pour la voix de Garfield.

Selon une AMA Reddit de Bill Murray, celui-ci aurait accepté le rôle de Garfield en confondant le nom du scénariste Joel Cohen avec celui du réalisateur Joel Coen des frères Coen ; le co-scénariste Alec Sokolow a démenti cette version en 2014, la qualifiant de pure invention destinée à défendre Murray des critiques sur ce film commercial.

Selon Jim Davis, Bill Murray a enregistré ses dialogues dans son appartement de New York ainsi que sur le tournage du film The Life Aquatic with Steve Zissou en Grèce.

Jim Davis, le créateur de Garfield, apparaît dans une scène en tant que figurant non crédité jouant un participant ivre à une convention, mais son rôle a été coupé au montage final.

Le doublage français du personnage de Garfield a été partagé entre Sébastien Cauet, qui n'a pas doublé le film en entier, et Olivier Martret, qui l'a remplacé sur environ un tiers du film à partir de la 52e minute jusqu'à la fin.