Après avoir tourné Les Incorruptibles, Robert De Niro voulait se tourner vers la comédie et avait d'abord tenté d'obtenir le rôle principal du film Big de Penny Marshall, mais celui-ci est finalement allé à Tom Hanks.
Paramount, intéressé pour financer le film, voulait une grande star féminine aux côtés de De Niro : les producteurs ont envisagé de transformer le personnage de Mardukas en femme et de le proposer à Cher avec des « connotations sexuelles » ajoutées au script, une idée rejetée par Martin Brest.
Paramount avait un temps envisagé Harrison Ford pour le rôle de Jack Walsh et Chevy Chase pour celui de Mardukas, avant de proposer d'associer De Niro à Robin Williams, alors très demandeur du rôle, ou encore à Bruce Willis.
Parmi les acteurs envisagés pour incarner Jonathan Mardukas figuraient également Albert Brooks, Bill Murray et Steve Martin, tandis que Ron Perlman, Dennis Hopper, Harvey Keitel, Ray Liotta et Alec Baldwin ont été considérés pour le rôle du mafieux Jimmy Serrano, et John Goodman ou John Candy pour celui de Marvin Dorfler.
Paramount, qui avait distribué le précédent film de Martin Brest, Le Flic de Beverly Hills, s'est finalement retiré du projet en raison de désaccords sur le casting, jugeant aussi le budget trop élevé ; Universal Pictures a repris le projet grâce à l'exécutif Casey Silver, qui avait déjà travaillé avec Brest.
Le scénariste George Gallo a basé la relation conflictuelle entre Walsh et Mardukas sur celle de ses propres parents, son père étant très émotif et sa mère plus calculatrice.
Pour préparer son rôle, Robert De Niro a travaillé avec de véritables chasseurs de primes et policiers, participant même à de vraies opérations antidrogue avec des inspecteurs, selon les mémoires de Charles Grodin, qui ironise sur le fait que ses propres recherches se sont limitées à un coup de fil de dix minutes à son agent.
Charles Grodin a porté des menottes pendant la majeure partie du tournage, ce qui lui a laissé des cicatrices permanentes aux poignets, expliquant la réplique de son personnage sur le train à propos des menottes qui lui coupent les poignets.
La scène où Mardukas tombe d'une falaise a été tournée dans le Salt River Canyon, dans les White Mountains d'Arizona, tandis que la fin de la scène dans les rapides a été filmée en Nouvelle-Zélande car l'eau était trop froide en Arizona.
Le tournage s'est déroulé du 26 octobre 1987 au 20 février 1988, entre l'Arizona, le Nevada, New York, la Californie et la Nouvelle-Zélande.
Dans une interview de 2015, Yaphet Kotto a confié garder un mauvais souvenir du tournage, décrivant Martin Brest comme un réalisateur multipliant les prises et les approches différentes, au point qu'il ne savait plus si le film était une comédie ou un drame.
Le nom du personnage joué par Jack Kehoe, Jerry Geisler, est un clin d'œil à Jerry H. Geisler, célèbre avocat hollywoodien ayant notamment défendu Errol Flynn et Marilyn Monroe.
Le film est devenu culte aux États-Unis mais reste moins connu en France ; des humoristes comme Judd Apatow et Seth Rogen s'en sont inspirés pour écrire Délire Express (2008), et Ben Affleck, fan du film, a choisi John Ashton pour Gone Baby Gone grâce à sa performance dans Midnight Run.
Paul Thomas Anderson, également admirateur du film, a engagé Philip Baker Hall pour son premier long métrage Hard Eight (Double Mise), dans lequel son personnage se nomme Sydney, en référence au personnage de Sidney dans Midnight Run.
La chanson de fin du générique, « Try to Believe », est interprétée en version instrumentale dans le film, mais a été réenregistrée avec paroles par le groupe Oingo Boingo pour son album Dark at the End of the Tunnel en 1990.
