Le film est une préquelle au Silence des agneaux et à Hannibal, bien qu'il soit basé sur le tout premier roman de la saga, Dragon rouge (1981) de Thomas Harris ; c'est la troisième adaptation cinématographique chronologique mais la première histoire du personnage.

Le roman avait déjà été adapté en 1986 sous le titre Le Sixième Sens (Manhunter) par Michael Mann, avec Brian Cox dans le rôle de Lecter ; les deux films partagent le même directeur de la photographie, Dante Spinotti, ainsi que l'acteur Frankie Faison, qui y incarne pourtant un personnage différent.

Le scénariste Ted Tally, qui avait écrit Le Silence des agneaux mais refusé d'adapter Hannibal, est revenu pour Dragon rouge ; il avait pourtant décliné de nombreuses autres propositions de films sur des tueurs en série, souhaitant que la trilogie Lecter se termine avec élégance plutôt que de devenir une franchise sans fin.

Pour satisfaire les attentes du public habitué au personnage de Lecter, Ted Tally a ajouté des scènes avec le docteur qui ne figuraient pas dans le roman original, une démarche qu'il a lui-même qualifiée de « réalité commerciale », avec le soutien de Thomas Harris qui lui a fourni des dialogues et des idées de scènes.

Anthony Hopkins a hésité à reprendre le rôle de Lecter, craignant que trois films consacrés au personnage ne soient de trop ; c'est notamment la présence du scénariste Ted Tally qui l'a convaincu de revenir.

Le réalisateur Brett Ratner voulait initialement Sean Penn pour incarner Francis Dolarhyde. Jude Law avait été envisagé pour jouer une version jeune de Hannibal Lecter, et un caméo de Jodie Foster (Clarice Starling dans les précédents films) avait un temps été évoqué.

Edward Norton et Brett Ratner n'étaient pas d'accord sur la manière de jouer la première rencontre de Will Graham avec Lecter emprisonné : Ratner voulait un geste ou un regard signalant la peur de Graham, tandis que Norton jugeait cela inutile si la scène était bien filmée. Ils ont trouvé un compromis en montrant des auréoles de transpiration sur la veste de Graham dans la scène suivante.

Ralph Fiennes a consacré 90 minutes par jour pendant plusieurs mois à la musculation pour transformer son physique et a porté une prothèse lui donnant une fente palatine pour le rôle de Francis Dolarhyde ; l'application du tatouage sur son dos nécessitait environ huit heures de maquillage.

Le tournage s'est déroulé dans plusieurs lieux, notamment en Floride (Marathon, Islamorada), dans le Maryland (Baltimore, Sykesville), à Washington D.C. et en Californie (Los Angeles, Universal Studios, Pasadena, Santa Clarita, Long Beach, Disney's Golden Oak Ranch).

Le film a réalisé la meilleure ouverture d'octobre au box-office américain à l'époque, dépassant Meet the Parents, un record ensuite battu par Scary Movie 3 l'année suivante.