Le producteur allemand Bernd Eichinger a obtenu les droits du film dès 1986 auprès de Marvel pour environ 250 000 dollars, après avoir rencontré Stan Lee en 1983. Face à l'expiration de son option fin 1992, il a fait produire à Roger Corman un film à très petit budget en 1994 uniquement pour conserver les droits, sans jamais avoir l'intention de le sortir en salles.

Le film de 1994 réalisé par Oley Sassone a eu droit à une bande-annonce et une tournée promotionnelle avec les acteurs, qui ignoraient qu'il s'agissait en réalité d'un simple moyen de conserver les droits et qu'il ne sortirait jamais officiellement.

Le développement du projet chez la Fox a duré près d'une décennie, avec plusieurs réalisateurs qui se sont succédé : Chris Columbus (qui a écrit le scénario avant de devenir producteur, révélant en 2025 avoir été renvoyé après avoir voulu s'inspirer de l'art conceptuel de Jack Kirby), Peter Segal, Sam Weisman, Raja Gosnell (parti faire Scooby-Doo) et Peyton Reed, avant que Tim Story ne soit finalement choisi en 2004.

Peyton Reed a expliqué avoir quitté le projet en 2003 car le studio visait un film très différent de sa vision, influencée par A Hard Day's Night des Beatles ; il réutilisera certaines de ses idées abandonnées dans le film MCU Ant-Man and the Wasp: Quantumania (2023).

Après avoir vu Les Indestructibles (The Incredibles) sorti en 2004, le réalisateur Tim Story a décidé de modifier significativement le scénario et d'ajouter plus d'effets spéciaux pour éviter les ressemblances avec le film d'animation Pixar.

Mads Mikkelsen a auditionné pour le rôle de Reed Richards mais le rôle est allé à Ioan Gruffudd ; Mikkelsen a qualifié son audition d'« humiliante ».

Robert Downey Jr. a été envisagé pour le rôle du Docteur Fatalis dans ce film ; il incarnera finalement le personnage vingt ans plus tard dans le film MCU The Fantastic Four: First Steps (2025).

L'acteur Sean Astin a candidaté pour réaliser le film alors qu'il n'avait jamais réalisé de long métrage et ne connaissait pas les comics, simplement pour franchir une étape dans sa carrière ; il souhaitait aussi caster Christina Aguilera en Sue Storm et avait approché Cameron Diaz, qui a refusé de porter le maquillage de super-héroïne.

Michael Chiklis a insisté pour incarner La Chose entièrement grâce à des effets pratiques (maquillage et costume) plutôt que par CGI.

George Clooney, Brendan Fraser et Tim Robbins avaient été évoqués respectivement pour les rôles de Reed Richards et du Dr Fatalis, tandis que Steven Soderbergh avait été pressenti à la réalisation.

En 2025, Jessica Alba a révélé s'être sentie humiliée d'avoir dû tourner une scène de nu pour le film.

Hugh Jackman apparaît dans une scène où Reed Richards transforme son visage pour ressembler à Wolverine afin de séduire Susan Storm ; cette scène, coupée du montage cinéma, a été restaurée dans la version longue et visait à créer un univers cinématographique partagé entre ce film, les X-Men et Spider-Man de Sony.

Stan Lee, co-créateur des Quatre Fantastiques, fait une apparition caméo en tant que Willie Lumpkin, le facteur qui salue l'équipe devant l'ascenseur du Baxter Building.

Chris Evans, qui interprète Johnny Storm dans ce film, incarnera plus tard Captain America dans le MCU avant de reprendre brièvement son rôle de Johnny Storm dans Deadpool & Wolverine (2024).

Le film a été le film de super-héros ayant rapporté le plus au box-office réalisé par un metteur en scène afro-américain, jusqu'à Black Panther (2018) de Ryan Coogler.

Le film a connu une réévaluation critique plus positive après l'échec du reboot de 2015.