Le projet trouve son origine en octobre 1987, lorsque la 20th Century Fox acquiert les droits du roman à paraître d'Alice Hoffman, At Risk, avant que le projet ne migre chez Orion Pictures puis TriStar Pictures, changeant plusieurs fois de titre (Probable Cause, puis People Like Us) avant de devenir Philadelphia.
Le scénariste Ron Nyswaner a été en partie motivé à écrire le film par le diagnostic récent du VIH/sida de son neveu Kevin, qui décédera des suites de la maladie en juin 1992 ; le scénario final s'est finalement beaucoup éloigné du roman d'Alice Hoffman.
L'histoire s'inspire des affaires réelles de Geoffrey Bowers, avocat licencié par le cabinet Baker McKenzie en 1987 et mort peu après, et de Clarence Cain, avocat séropositif licencié par Hyatt Legal Services, qui gagna son procès juste avant sa mort.
La famille de Geoffrey Bowers a poursuivi les producteurs, estimant que 54 scènes du film reprenaient des détails tirés d'entretiens accordés au producteur Scott Rudin peu après la mort de Bowers ; le procès s'est conclu par un accord à l'amiable, les défendeurs reconnaissant que le film s'était « inspiré en partie » de son histoire.
Le rôle d'Andrew Beckett a été proposé ou envisagé pour plusieurs acteurs avant Tom Hanks, dont Andy García (premier choix, contraint de partir pour cause de conflit d'agenda), Daniel Day-Lewis (qui refusa pour tourner Au nom du père), ainsi que Matthew Modine et William Baldwin.
Pour le rôle de Joe Miller, Bill Murray, William Hurt, Nick Nolte et Tim Robbins ont été envisagés avant que Denzel Washington ne soit choisi.
John Leguizamo s'est vu proposer le rôle de Miguel Álvarez mais l'a refusé pour jouer Luigi dans Super Mario Bros.
Pour incarner la déchéance physique de son personnage atteint du sida, Tom Hanks a perdu environ 16 kilos grâce à deux entraîneurs personnels, tandis que Denzel Washington a au contraire été prié de prendre du poids.
Le film a été tourné dans l'ordre chronologique de l'histoire, notamment pour permettre à Tom Hanks de perdre du poids progressivement au fil du tournage et de suivre une trajectoire émotionnelle cohérente.
Le tournage a eu lieu en extérieurs réels à Philadelphie entre octobre 1992 et février 1993, avec les scènes de tribunal filmées à l'Hôtel de ville, et d'autres scènes à la bibliothèque de l'université de Pennsylvanie, à l'hôpital Mount Sinai, au Spectrum et à Rittenhouse Square.
TriStar Pictures a d'abord refusé d'assurer l'acteur Ron Vawter, séropositif, demandant à Jonathan Demme de le remplacer ; le réalisateur a refusé et a même modifié le planning de tournage après l'hospitalisation de Vawter, qui mourra du sida moins de cinq mois après la sortie du film.
Le maire de Philadelphie de l'époque, Edward Rendell, apparaît en caméo et a improvisé sa réplique sans apprendre de texte ; la scène a été tournée en une seule prise, ce qui lui valut le surnom d'« Eddie One Take ».
Selon l'American Film Institute, 53 acteurs séropositifs figurent dans le film, et 43 d'entre eux, dont Ron Vawter, seraient morts dans l'année suivant sa sortie ; une légende urbaine reprise en France affirme que ces décès ont eu lieu dans les douze mois, alors qu'ils se sont en réalité étalés sur plusieurs années.
Lors d'une scène de soirée déguisée, le personnage de Joe Miller se costume en « procès » (jeu de mots avec law-suit), tandis qu'Andrew et son compagnon Miguel dansent en uniformes d'officiers de la marine américaine, clin d'œil au statut des homosexuels dans l'armée américaine à l'époque du policy Don't Ask, Don't Tell.
Des scènes montrant davantage d'affection entre Tom Hanks et Antonio Banderas ont été coupées au montage, notamment une scène de lit, révélée par Hanks lors d'une interview pour le documentaire The Celluloid Closet et incluse plus tard dans l'édition DVD produite par Automat Pictures.
Dans un entretien de juin 2022 au New York Times, Tom Hanks a estimé que le film ne pourrait plus être fait aujourd'hui avec un acteur hétérosexuel dans un rôle homosexuel, jugeant cela « à juste titre ».
La chanson Streets of Philadelphia de Bruce Springsteen, composée pour le film, a remporté l'Oscar de la meilleure chanson originale ainsi que plusieurs Grammy Awards, dont celui de la chanson de l'année en 1995.
La bande originale inclut l'aria La mamma morta de l'opéra Andrea Chénier, interprétée par Maria Callas, ainsi que des chansons d'artistes comme Peter Gabriel, Sade et Neil Young.
Dans l'épisode Jared a le SIDA de South Park, la scène du licenciement de Jared par Subway parodie celle du licenciement d'Andrew Beckett, sur fond d'une parodie de Streets of Philadelphia.
