La série est une adaptation, très libre, du roman The Virginian: Horseman of the Plains d'Owen Wister publié en 1902, déjà adapté plusieurs fois au cinéma auparavant.
James Drury avait déjà incarné le même personnage en 1958 dans un pilote intitulé The Virginian, diffusé en noir et blanc dans la série anthologique Decision ; ce pilote n'avait pas donné suite immédiate à une série.
Dans ce pilote de 1958, le Virginien avait un net accent du Sud et portait une boucle de ceinture marquée « CSA », suggérant qu'il avait servi dans l'armée confédérée sous les ordres de Jeb Stuart, ce qui situait l'histoire des décennies avant celle de la série définitive.
Dan Blocker, futur acteur de Bonanza, apparaissait dans un petit rôle muet du pilote de 1958, aux côtés d'Andrew Duggan et Jeanette Nolan qui reprendront plus tard des rôles dans la série.
The Virginian a été proposée pour remplacer Wagon Train lorsque cette série de Revue Productions a quitté NBC pour ABC ; elle est devenue la première série western de 90 minutes de la télévision américaine, tournée en couleur Technicolor sur pellicule 35 mm.
Lee J. Cobb a quitté la série après quatre saisons ; son personnage, le juge Garth, a ensuite été remplacé par plusieurs acteurs de caractère incarnant des personnages différents : John Dehner, Charles Bickford, John McIntire puis Stewart Granger.
Le décès soudain de Charles Bickford le 9 novembre 1967, en cours de tournage, a contraint les scénaristes à faire « partir en voyage d'affaires » son personnage John Grainger et à introduire son frère Clay Grainger, joué par John McIntire.
John McIntire et Jeanette Nolan, qui jouaient Clay et Holly Grainger, étaient mariés dans la vie réelle et avaient déjà travaillé ensemble professionnellement ; McIntire avait par ailleurs repris le rôle principal de Wagon Train après la mort de Ward Bond.
Le thème musical original de la série a été composé par Percy Faith, mais pour la neuvième saison, rebaptisée The Men from Shiloh, un nouveau générique a été composé par Ennio Morricone, avec une esthétique visuelle inspirée des westerns spaghetti alors en vogue.
Pour la saison 9, Stewart Granger a expliqué avoir refusé l'idée initiale des producteurs de faire de son personnage, le colonel Alan MacKenzie, un opposant à l'Ouest américain, préférant en faire un ancien officier revenu d'Inde et des colonies britanniques.
Lors de la dernière saison, fonctionnant sur un principe de rotation des quatre acteurs principaux, Lee Majors et Doug McClure n'ont jamais partagé une scène ensemble à l'écran.
L'épisode « We've Lost a Train » (avril 1965) a servi de pilote officieux (backdoor pilot) à la série dérivée Laredo.
Deux épisodes sans lien scénaristique entre eux, réalisés respectivement par Samuel Fuller (« It Tolls for Thee ») et Charles S. Dubin (« The Reckoning »), ont été remontés ensemble avec une voix off ajoutée pour former un téléfilm intitulé The Meanest Men in the West, diffusé aux États-Unis en 1974 puis sorti en France en 1977 sous le titre Il était une fois deux salopards.
Malgré le changement de nom et de générique en saison 9, la série a gagné en audience, atteignant la 18e place du classement des programmes les plus regardés aux États-Unis, alors qu'elle était sortie du top 30 l'année précédente ; elle demeurait l'une des quatre seules séries western diffusées en prime time à l'époque.
En 1965, Decca Records a sorti un album regroupant des chansons interprétées par les deux acteurs chanteurs de la série, Randy Boone et Roberta Shore, qui duettaient à l'écran ; dans l'épisode « First to Thine Own Self » (1964), Boone interprète notamment « I'm So Lonesome I Could Cry » de Hank Williams.
