NYPD Blue a été créée par Steven Bochco et David Milch, en s'inspirant de la relation de Milch avec Bill Clark, ancien membre du NYPD qui devint plus tard l'un des producteurs de la série.

La série a été initialement conçue comme un véhicule pour le personnage de David Caruso, John Kelly, avec des photos promotionnelles le mettant en avant ; après le départ de Caruso à la deuxième saison, la série s'est transformée en format d'ensemble construit autour d'Andy Sipowicz de Dennis Franz.

Deux actrices ont d'abord été engagées pour jouer de jeunes détectives latines censées devenir des personnages réguliers ; l'une a quitté pendant la pré-production en raison de divergences créatives, et Vanessa Marcil est apparue comme invitée sur un seul épisode du premier épisode de la saison 9 avant que les producteurs décident de ne pas en faire une personnage régulier et continuent le casting jusqu'à l'embauche de Jacqueline Obradors.

Bien que la série soit censée se dérouler à New York City, le tournage a surtout eu lieu dans la région du Grand Los Angeles, avec seulement des plans d'ensemble utilisant de véritables repères new-yorkais ; dans la dernière saison, la production s'est entièrement déplacée à Los Angeles pour économiser de l'argent.

Les plans d'ensemble du fictif 15e Commissariat utilisaient le véritable bâtiment du 9e Commissariat situé à East 5th Street à New York City, un lieu également utilisé pour la série Kojak.

Le thème instrumental de la série, composé par Mike Post, est resté inchangé tout au long de la série et s'ouvre avec un arrangement de percussions évoquant un train de métro de New York City quittant une station, suivi d'une mélodie de hautbois influencée par la musique irlando-américaine utilisée lors des cérémonies du NYPD.

Les dépictions de nudité et de langage cru dans la série ont amené au moins 30 affiliés ABC, principalement dans les petits marchés conservateurs du Sud, à refuser de la diffuser au lancement, bien que 29 aient finalement commencé à la diffuser une fois que les audiences ont dominé leurs objections.

En 2005, l'activiste L. Brent Bozell III a déclaré que la nudité de la série l'avait motivé à fonder le Parents Television Council, et en 2008, la FCC a infligé une amende de 1,4 million de dollars à ABC pour l'épisode « Nude Awakening » en raison de scènes de nudité sexuelle adulte, bien que l'amende ait été ultérieurement rejetée par une cour d'appel fédérale en 2011.

Le co-créateur David Milch était connu pour un style de travail controversé impliquant la procrastination et des changements de scénario improvisés sur le plateau, ce qui a contribué à un environnement difficile et aurait influencé les décisions de Jimmy Smits et Andrea Thompson de quitter la série ; Milch lui-même a cité son propre alcoolisme et ses dépendances comme facteurs contributifs.