Macross Plus a été conçu en parallèle de la série télévisée Macross 7 dans le cadre d'un « projet des 4 Macross » : lorsque le producteur Minoru Takanashi a proposé à Shōji Kawamori de relancer la franchise, celui-ci a imaginé simultanément deux concepts opposés (Macross 7, orienté chant, et Macross Plus, orienté mécha réaliste) et n'a accepté que si les deux étaient produits ensemble.
Selon Kawamori, l'existence de l'OAV Macross II -Lovers Again- (1992), réalisé sans l'implication du Studio Nue, a motivé la création de Macross Plus ; Ichirō Itano a déclaré que sans Macross II il n'aurait pas participé à ce nouveau projet, estimant que Macross II ne correspondait pas à leur vision de la série.
Kawamori voyait Macross Plus comme la « Macross bleue » (froide, ciel et espace) et Macross 7 comme la « Macross rouge » (chaude, flamme), les deux séries partageant volontairement des lignées d'appareils communs pour permettre une production simultanée des mechas.
Le rôle de Guld Goa Bowman a été confié à l'acteur Unshō Ishizuka directement par Kawamori, sans audition, uniquement parce qu'il trouvait sa voix « cool ».
Shin'ichirō Watanabe, qui signe ici son premier poste de réalisateur, voulait initialement faire du cinéma en prises de vues réelles ; Kawamori l'a recruté car il connaissait bien le travail de plateau et avait un bon instinct créatif, tout en assurant en réalité l'essentiel de la mise en scène lui-même.
Pour préparer les scènes de combat aérien, Kawamori et Itano se sont rendus aux États-Unis et ont eux-mêmes piloté des avions d'entraînement de l'OTAN lors de simulations de combat aérien chez Air Combat USA, s'infligeant volontairement des G jusqu'au malaise pour nourrir l'animation.
Pour rendre le jeu vocal plus réaliste sous G, Itano a fait monter les doubleurs sur les montagnes russes de Kōrakuen pour qu'ils récitent leurs répliques, ce qui a modifié leur façon de parler dès l'épisode 2.
Le travail intensif d'Itano sur les scènes d'action (dont la esquive de missiles par Guld, entièrement dessinée à la main par lui, avec des feuilles si nombreuses qu'elles ne tenaient plus dans les cartons habituels) lui a causé un zona si sévère qu'il ne pouvait plus dormir, ce qui l'a poussé à se tourner davantage vers la CGI par la suite.
La scène finale où le YF-21 esquive tous les missiles du Ghost X-9 dans la version film, surnommée « les 5 secondes légendaires », a nécessité 116 cellulos pour seulement 5 secondes d'animation.
Macross Plus est la première œuvre où Kawamori a introduit la CGI dans l'animation, après avoir visité aux États-Unis le studio Colossus où des dizaines de personnes faisaient de la peinture numérique parce que c'était moins cher, ce qui l'a convaincu d'adopter la 3D malgré son coût élevé au Japon à l'époque.
Les ondes cérébrales affichées à l'écran pour le personnage de Guld dans l'épisode 1 sont en réalité les propres données d'électroencéphalogramme du concepteur CG Yoshinori Sayama, enregistrées sur Macintosh.
Macross Plus est la première bande originale d'anime composée en solo par Yoko Kanno, alors surtout connue pour ses musiques de publicités ; certains membres de l'équipe doutaient qu'elle soit capable de composer de vraies musiques d'action avant d'entendre le résultat.
Les morceaux ont été enregistrés par l'Orchestre philharmonique d'Israël à Tel-Aviv en une seule prise à deux canaux dans une salle de concert, une expérience totalement différente d'un enregistrement en studio pour Yoko Kanno qui écrivait alors sa première partition orchestrale.
Yoko Kanno a conçu la musique de l'idole virtuelle Sharon Apple comme une véritable « arme de manipulation mentale » destinée à hypnotiser l'auditeur ; elle a ensuite reçu des témoignages de personnes disant que ces chansons les avaient poussées à s'engager dans l'armée ou à envisager le suicide, ce qui l'a fait prendre conscience du pouvoir réel de la musique.
Le réalisateur, la scénariste Keiko Nobumoto et la compositrice Yoko Kanno, réunis pour la première fois sur Macross Plus, retravailleront ensemble par la suite sur la série Cowboy Bebop.
Le film fait explicitement référence à 2001, l'Odyssée de l'espace de Stanley Kubrick : le nom de Guld Goa Bowman rend hommage au personnage Dave Bowman, et le design de l'IA Sharon évoque directement HAL 9000 ; on peut aussi entendre des bruitages repris du film Blade Runner.
Le concept de compétition entre deux prototypes de chasseurs (YF-19 et YF-21) s'inspire directement du programme réel Advanced Tactical Fighter de l'US Air Force, qui opposa les prototypes YF-22 et YF-23 dans les années 1980 ; le YF-21 de Guld a d'ailleurs été dessiné en s'inspirant du YF-23, l'avion préféré de Kawamori parmi les prototypes de l'époque.
Une pochette de l'album Selected Ambient Works 85-92 d'Aphex Twin apparaît dans le film à une époque où le groupe était encore peu connu au Japon ; le designer de ce logo, Paul Nicholson, créera plus tard les symboles du « Rieur » et des « Onze Individuels » pour Ghost in the Shell: Stand Alone Complex.
Selon un article rétrospectif, la ressemblance entre le chasseur Su-47 (dévoilé vers 1997, soit environ trois ans après la sortie de Macross Plus) et le YF-19 fictif a été interprétée comme une forme de prédiction de l'œuvre.
