La série est un spin-off de Jake and the Fatman : le personnage du Dr Mark Sloan est apparu pour la première fois dans le dix-neuvième épisode de la quatrième saison de cette série, intitulé « It Never Entered My Mind », écrit par Joyce Burditt, la créatrice de Diagnosis: Murder.
Dans cet épisode pilote issu de Jake and the Fatman, le Dr Mark Sloan était veuf et sans enfant, l'hôpital s'appelait Clairemont Hospital, et les personnages de Jack et Amanda n'existaient pas encore.
Dick Van Dyke a été envisagé pour le rôle principal après les critiques positives reçues pour son rôle dramatique de méchant dans le film Dick Tracy (1990), un personnage pourtant très différent de Mark Sloan.
Le rôle de Steve Sloan, fils du Dr Mark Sloan, est joué par Barry Van Dyke, le véritable fils de Dick Van Dyke dans la vraie vie.
Dans le pilote, le personnage de Mark Sloan avait des passions pour la danse à claquettes et la clarinette, des traits jugés trop distrayants qui ont été atténués puis totalement supprimés à mesure que la série évoluait.
Le tournage de la première saison a débuté en juillet 1993 à Denver, dans le Colorado, en même temps que le tournage des téléfilms Perry Mason avec Raymond Burr, les deux productions étant menées par la même équipe (Hargrove, Silverman et Viacom) et logées dans le même hôtel Embassy Suites.
Après le décès de Raymond Burr durant l'été 1993, la production de Perry Mason et celle de Diagnosis: Murder ont quitté Denver fin septembre/début octobre 1993 pour s'installer définitivement à Los Angeles, sans qu'aucune explication ne soit donnée à l'écran sur ce changement de lieu.
La maison de plage des Sloan à Malibu, utilisée à partir de la troisième saison, est un véritable bâtiment situé sur Broad Beach Road à Malibu, qui a ensuite servi de lieu de tournage pour la série Disney Channel Hannah Montana.
Dans l'épisode « Obsession, Part 2 », Dick Van Dyke apparaît en incrustation par effets numériques dans le rôle de Rob Petrie, son personnage de la série The Dick Van Dyke Show, filmé en noir et blanc à côté de Mark Sloan en couleur, avant que Sloan ne brise le quatrième mur en regardant la caméra.
L'épisode « Murder Two » réunit Dick Van Dyke avec son ami dans la vraie vie Andy Griffith, qui reprend son rôle de Ben Matlock, bouclant ainsi la boucle puisque Jake and the Fatman, série mère de Diagnosis: Murder, s'était elle-même inspirée d'un épisode de la première saison de Matlock (1986).
L'épisode « Alienated! » de la saison 6 réunit plusieurs acteurs issus de l'univers Star Trek (George Takei, Walter Koenig, Majel Barrett, Wil Wheaton, Grace Lee Whitney) ainsi que Bill Mumy de Lost in Space, pour une histoire d'enlèvement extraterrestre.
L'épisode « Drill for Death » rassemble plusieurs acteurs liés à la franchise M*A*S*H, dont Elliott Gould et Sally Kellerman du film original, Jamie Farr, Loretta Swit et William Christopher de la série télévisée, et Christopher Norris de la série dérivée Trapper John, M.D.
Fred Silverman, producteur exécutif, exigeait que chaque saison comporte au moins un épisode conçu comme un backdoor pilot pour tester de nouveaux personnages ; aucun de ces projets de spin-off (comme Heavensent avec Delta Burke, ou une nouvelle version de Mannix avec Mike Connors) n'a finalement été retenu par les networks.
Le projet de spin-off G-Girls, imaginé par Fred Silverman comme une version des années 1990 de Charlie's Angels avec Reginald VelJohnson, n'a jamais été tourné car Dick Van Dyke a refusé d'y participer, selon le producteur-scénariste Lee Goldberg.
Huit membres différents de la famille Van Dyke sont apparus dans la série au fil des saisons, dont Jerry Van Dyke (frère de Dick), Stacy Van Dyke (fille de Dick) et les quatre enfants de Barry Van Dyke.
