Après la fin de Deep Space Nine et avant celle de Voyager, Paramount a demandé à Rick Berman et Brannon Braga de créer une nouvelle série ; ils ont choisi de la situer un siècle avant Star Trek: The Original Series plutôt que dans le futur, afin d'explorer une période inédite de l'univers Star Trek.
Les fans en ligne pensaient que la nouvelle série porterait sur l'Académie de Starfleet ou sur les aventures de Hikaru Sulu, mais les producteurs n'ont jamais réellement envisagé l'idée de l'Académie et ont gardé le concept secret.
Le titre du personnage T'Pol devait à l'origine être T'Pau, personnage déjà apparu dans l'épisode 'Amok Time' de la série originale, mais il a finalement été transformé en un personnage vulcain original pour éviter un lien trop direct.
La série s'est d'abord appelée simplement 'Enterprise', sans le préfixe 'Star Trek', un choix voulu par Berman pour marquer une rupture avec la franchise ; le titre complet 'Star Trek: Enterprise' n'a été imposé par les dirigeants de Paramount Television qu'à partir du troisième épisode de la saison 3, 'Extinction'.
Le casting de Scott Bakula dans le rôle d'Archer a été le plus long processus de casting, retardant la production à cause de négociations contractuelles prolongées ; Berman a admis qu'ils n'avaient aucun plan de rechange si Bakula avait refusé le rôle.
Pour le rôle de T'Pol, les producteurs cherchaient un profil proche de Kim Cattrall ; Jolene Blalock et Marjorie Monaghan comptaient parmi les trois finalistes, et Blalock, fan de longue date de Star Trek dont le personnage préféré était Spock, a finalement obtenu le rôle après avoir vu passer des centaines d'actrices en audition.
Dominic Keating avait déjà auditionné pour un rôle dans Voyager deux ans auparavant, mais Berman avait préféré le garder pour un futur rôle principal ; lors de son audition pour Reed, les producteurs ont d'abord confondu son accent du nord de l'Angleterre avec un accent écossais avant de choisir de garder sa voix naturelle.
Linda Park n'a pas eu besoin d'auditionner pour le rôle de Hoshi Sato : elle a été engagée sur la base d'une scène qu'elle avait jouée dans la série Popular aux côtés d'Anthony Montgomery, alors que le personnage devait initialement être plus âgé.
William Shatner a été pressenti à plusieurs reprises pour apparaître dans la série ; une idée envisagée pour la saison 4 aurait pu le faire revenir en tant que version Miroir du capitaine Kirk via le champ de tantalus, mais faute d'accord sur le concept, cette piste a été retravaillée pour devenir l'épisode en deux parties 'In a Mirror, Darkly'.
Le tournage s'est déroulé sur les plateaux 8, 9 et 18 du terrain de Paramount Pictures à Los Angeles, les mêmes scènes ayant accueilli les décors de Star Trek depuis le projet abandonné Star Trek: Phase II à la fin des années 1970, puis les quatre premiers films Star Trek, The Next Generation et Voyager.
À partir de l'épisode 'Exile' en milieu de saison 3, la série a commencé à être diffusée en haute définition 1080i, devenant avec Jake 2.0 l'une des deux premières séries d'UPN diffusées en HD.
À partir de la saison 4, la production est passée du tournage sur pellicule 35mm à une caméra numérique Sony HDW-F900 CineAlta, décision prise à l'unanimité par les trois producteurs exécutifs après des tests concluants réalisés par le directeur de la photographie Marvin Rush sur les décors de 'Storm Front'.
Le thème musical 'Faith of the Heart', chanson pop initialement composée par Rod Stewart pour le film Patch Adams, a été repris par le ténor britannique Russell Watson et renommé 'Where My Heart Will Take Me' ; ce choix a provoqué une réaction négative des fans, incluant une pétition en ligne et une manifestation devant les studios Paramount.
La chanson 'Beautiful Day' de U2 avait été utilisée comme piste temporaire sur les bobines de test avant que 'Faith of the Heart' ne soit finalement choisie comme thème.
Le générique d'ouverture, conçu à partir d'un dessin de l'illustrateur John Eaves montrant des vaisseaux réels et fictifs quittant la Terre, retrace l'évolution de l'exploration et du vol spatial en montrant notamment la frégate HMS Enterprise, le ballon des frères Montgolfier, le Spirit of St. Louis, le module lunaire Eagle et la navette spatiale Enterprise.
Un mythe de fans prétend que Russell T Davies, showrunner de la série relancée Doctor Who, aurait négocié un épisode crossover où le Neuvième Docteur atterrirait à bord du NX-01 ; en réalité, il s'agissait d'une mauvaise interprétation d'une citation où Davies évoquait seulement son envie personnelle d'écrire un tel crossover avec son équipe, sans négociation entre la BBC et Paramount.
L'annonce de l'annulation de la série, le 3 février 2005, a été communiquée au casting et à l'équipe technique en plein sixième jour de tournage de l'épisode 'In a Mirror, Darkly'.
Après l'annulation, le site TrekUnited.com a lancé une collecte de fonds pour financer une cinquième saison et a récolté 32 millions de dollars, mais la campagne a finalement échoué et les dons ont été remboursés.
