Créateur Bruce Geller s'est inspiré du film Topkapi de Jules Dassin (1964), reprenant son style de dialogues minimalistes, sa musique marquante et sa précision d'exécution par une équipe de spécialistes, tout en déplaçant l'accent des criminels vers les agents secrets.

Les producteurs ont été poursuivis pour plagiat par les créateurs de la série NBC 21 Beacon Street ; l'affaire a été réglée à l'amiable, et son scénariste Laurence Heath a ensuite écrit plusieurs épisodes de Mission: Impossible.

Le scénariste William Read Woodfield était fan du livre The Big Con de David Maurer sur les arnaqueurs, et de nombreux épisodes s'inspirent directement des combines décrites dans cet ouvrage.

Steven Hill, interprète de Dan Briggs et juif orthodoxe, devait quitter le tournage le vendredi à 16h pour le Shabbat, ce qui a posé d'importants problèmes de planning ; après un incident où il a refusé de grimper un escalier de studio, les producteurs ont retourné l'épisode sans lui et l'ont finalement remplacé par Peter Graves dès la deuxième saison.

Barbara Bain et Martin Landau, qui interprétaient Cinnamon Carter et Rollin Hand, étaient mariés dans la vraie vie ; Landau n'était initialement engagé que comme guest-star tournante avant de devenir régulier en saison deux.

L'appartement du chef de l'IMF était volontairement décoré en noir, blanc et gris malgré le tournage en couleur ; Steven Hill avait suggéré d'y ajouter un drapeau américain, mais Bruce Geller a refusé pour préserver cette esthétique monochrome.

Les scènes de bande magnétique ('tape scene') d'une saison entière étaient souvent tournées d'un coup avant le reste des épisodes, la voix des instructions étant ajoutée plus tard ; certaines scènes ont même été réutilisées telles quelles dans plusieurs épisodes différents, comme celle du gardien de parking utilisée dans trois épisodes distincts.

Le pilote a été tourné au Mount St. Mary's College, et un épisode ('Trial by Fury') a été filmé sur le décor du Stalag 13 de la série Hogan's Heroes.

Le thème principal composé par Lalo Schifrin est écrit en mesure inhabituelle à 5/4 ; Schifrin plaisantait en disant l'avoir composé 'pour des gens de l'espace qui ont cinq jambes'.

Le rythme du thème musical correspond au code Morse des initiales M.I. (deux tirets suivis de deux points).

En 1996, les membres de U2 Larry Mullen Jr. et Adam Clayton ont sorti une version dance électronique du thème pour accompagner la sortie du premier film Mission: Impossible, nommée aux Grammy Awards.

La série originale a détenu pendant plus de 35 ans le record du plus grand nombre d'épisodes (171) pour une série télévisée d'espionnage en langue anglaise, record battu en 2010 par la huitième saison de 24.

La série a inventé un langage fictif surnommé 'Gellerese' par l'équipe de production, mélangeant des mots à consonance slave pour représenter les pays du bloc de l'Est sans utiliser de vraies langues, servant aussi de ressort comique.