John Wells souhaitait depuis longtemps créer une série sur des ambulanciers en raison de son travail sur Urgences (ER), mais estimait ne pas avoir assez de matière pour cela seul. Ed Bernero, ancien policier de Chicago, voulait de son côté faire un drame policier inspiré de sa propre expérience ; les deux hommes s'associent après l'annulation de leur précédente série Trinity.

À l'origine, la série ne devait mettre en scène que des policiers et des ambulanciers ; la composante pompiers a été ajoutée après coup, notamment via le personnage de Jimmy Doherty.

Eddie Cibrian a auditionné pour le rôle de Bosco mais l'a perdu au profit de Jason Wiles ; séduits par son physique plaisant aux yeux du public féminin, les producteurs ont créé pour lui le personnage du pompier Jimmy Doherty.

Eddie Cibrian jouait simultanément le rôle de Cole dans le feuilleton Sunset Beach pendant ses débuts sur Third Watch, jusqu'à l'annulation de Sunset Beach en septembre 1999.

Le départ d'Eddie Cibrian en 2004 a marqué la première fois qu'un personnage principal quittait la série sans mourir.

L'actrice Molly Price étant enceinte durant une grande partie de la cinquième saison, les scénaristes ont expliqué la faible présence de son personnage Faith Yokas par une blessure grave lors d'une fusillade, et son ventre était dissimulé sous des couvertures dans les scènes où elle apparaissait alitée.

Les scènes extérieures et intérieures du commissariat et de la caserne fictifs ont été tournées à Long Island City, dans le Queens, bien que la série les situe fictivement entre Midtown Manhattan, Inwood et le Bronx.

Le surnom « Camelot » donné au quartier fictif vient du fait que le commissariat et la caserne se situent à l'angle imaginaire des rues King et Arthur.

Le titre du dernier épisode, Goodbye to Camelot, fait écho à celui du tout premier épisode, Welcome to Camelot.

Le concept du « third watch » (troisième service, de 15h à 23h) n'existait pas réellement dans la police et les pompiers de New York au moment de la création de la série ; il s'inspire du système utilisé par la police de Chicago, où avait travaillé Edward Allen Bernero, et fut finalement adopté par le NYPD et le FDNY.

Le 100e épisode, A Call for Help, se déroule entièrement dans une seule ruelle en temps réel sans ellipse ; la série Urgences reprendra ce même procédé dans son épisode Time of Death.

Dans la vraie vie, Molly Price est mariée au pompier et acteur récurrent Derek Kelly, et Anthony Ruivivar est marié à l'actrice Yvonne Jung, qui incarne Holly Levine dans la série après avoir déjà joué une avocate dans un épisode de la saison 3.

L'épisode spécial In Their Own Words, diffusé après les attentats du 11 septembre 2001 et composé d'interviews de véritables membres du NYPD et du FDNY ayant répondu aux attaques, a remporté un Peabody Award.

Le générique de la série est le titre Keep Hope Alive du groupe The Crystal Method, à l'exception de l'épisode pilote où figurait Right Here, Right Now de Fatboy Slim.

La sortie en DVD des deux premières saisons a été retardée en raison de problèmes de licence musicale, et certaines rediffusions ou versions en streaming ont vu leurs chansons originales remplacées pour contourner ces problèmes de droits.