Avant NCIS: New Orleans, CBS avait commandé un spin-off différent d'NCIS intitulé NCIS: Red, écrit et produit par Shane Brennan, à propos d'une équipe mobile d'agents voyageant à travers le pays pour résoudre des crimes.

Le pilote abandonné de NCIS: Red avait engagé John Corbett dans le rôle du principal agent Roy, avec Miguel Ferrer, Edwin Hodge, Scott Grimes, Gillian Alexy et Kim Raver également attachés au projet, mais CBS a décidé en mai 2013 de ne pas le commander en série.

NCIS: New Orleans a été présenté via un pilote de porte dérobée en deux parties intitulé « Crescent City (Part I) » et « Part II », écrit par Gary Glasberg et filmé à La Nouvelle-Orléans en février 2014, diffusé pendant la saison 11 d'NCIS avant que le spin-off soit commandé en série en mai 2014.

Le créateur de la série et showrunner Gary Glasberg a produit la troisième saison de la série avant de mourir le 28 septembre 2016, peu de temps après le début de cette saison.

Le showrunner Brad Kern, qui a pris la relève en janvier 2016, a été enquêté à plusieurs reprises pour comportement inapproprié envers les femmes ; il a été remplacé en tant que showrunner par Christopher Silber en mai 2018, suspendu en juin 2018 lors d'une troisième enquête de CBS, et finalement licencié par CBS en octobre 2018.

Zoe McLellan, qui jouait l'agente spéciale Meredith Brody, a quitté la série en juillet 2016 « pour des raisons créatives » et a été remplacée par Vanessa Ferlito dans le rôle de l'agente spéciale Tammy Gregorio.

En avril 2019, la description du synopsis du final de la saison 5 « The River Styx, Part I », situé en Ossétie du Sud et la désignant comme une « province russe déchirée par la guerre », a incité la présidente géorgienne Salome Zourachvili à critiquer publiquement CBS sur Twitter pour avoir manqué de respect à l'intégrité territoriale de la Géorgie ; CBS n'a jamais répondu, bien que la description de l'épisode suivant ait supprimé la référence à la Russie.

NCIS: New Orleans a été la première série de la franchise NCIS à arriver à sa fin, se concluant avec le final de sa septième saison le 23 mai 2021.