La créatrice Terri Minsky, à qui l'on doit déjà Lizzie McGuire, était au départ réticente à créer une nouvelle série pour Disney Channel, mais le président de Disney Channels Worldwide Gary Marsh l'a convaincue de s'y remettre en 2015.

L'idée centrale de la série - une adolescente découvrant que sa 'sœur' est en réalité sa mère - a été inspirée à Terri Minsky par un article racontant comment l'acteur Jack Nicholson avait appris à l'âge adulte que la femme qu'il croyait être sa sœur était en fait sa mère.

Le tournage de la série s'est déroulé à Salt Lake City, avec la première saison tournée de septembre à décembre 2016 et la deuxième de juillet 2017 à février 2018.

Le treizième épisode tourné pour la saison 1 n'a finalement pas été diffusé comme faisant partie de cette saison, mais est devenu le premier épisode de la saison 2 ; sur iTunes, il reste néanmoins classé dans la première saison.

L'acteur Stoney Westmoreland, qui interprétait le grand-père Ham, a été renvoyé de la série en décembre 2018 après son arrestation par la police de Salt Lake City pour incitation à la débauche sur mineur ; toutes ses scènes dans les épisodes restants ont été coupées au montage, et un épisode entier (portant le code de production 318) a même été supprimé à cause de son départ.

Dans l'épisode final, la chanson Born This Way de Lady Gaga, considérée comme un hymne à la tolérance et à la communauté LGBTQ+, est reprise pour accompagner le moment où TJ et Cyrus se tiennent la main.

En février 2018, l'annonce du renouvellement pour une troisième saison a été faite en direct à toute l'équipe par la créatrice Terri Minsky lors de l'émission Good Morning America.

La créatrice Terri Minsky a révélé dans une interview au magazine Paste qu'elle ne souhaitait pas que Cyrus et TJ s'embrassent à l'écran afin de préserver la crédibilité de leur relation dans l'histoire de la série.

La série a été censurée au Kenya par la Kenya Film Classification Board, critiquée par l'association One Million Moms, et volontairement déprogrammée au Moyen-Orient et en Afrique en raison de 'sensibilités culturelles' liées à l'homosexualité du personnage de Cyrus.

Andi Mack est devenue la première série de Disney Channel où un personnage prononce explicitement les mots 'I'm gay', lors du coming-out de Cyrus auprès de Jonah dans l'épisode 'One in a Minyan'.