TF1 a d'abord commandé un simple pilote de deux épisodes pour la série, avant de prolonger la première saison avec quatre épisodes supplémentaires.

Tomer Sisley, l'acteur principal, est également passé derrière la caméra en réalisant le cinquième épisode de la saison 2, dont le tournage a débuté le 18 février 2019.

Hélène de Fougerolles a annoncé son départ de la série le 18 décembre 2020 après la saison 3 ; elle a expliqué que ce choix ne venait pas vraiment d'elle, les scénaristes souhaitant relancer l'intrigue puisque, une fois les deux personnages principaux réunis, l'histoire perdait de son intérêt, et que la série portant le nom de Balthazar, c'était plutôt le personnage de Tomer Sisley qui devait être renouvelé.

Avant même la fin de la diffusion de la quatrième saison, TF1 avait déjà renouvelé la série pour une cinquième saison, dont le tournage a débuté le 15 mars 2022.

En février 2022, Tomer Sisley avait annoncé dans l'émission 50 minutes inside que la saison 5 serait la dernière, avant de se rétracter quelques jours plus tard sur Sud Radio en disant ne pas savoir si une sixième saison suivrait ; l'arrêt définitif de la série a finalement été confirmé par TF1 le 4 décembre 2022.

La diffusion de la saison 4 avait été prévue dès novembre 2021 en Belgique et en Suisse, mais TF1 a décidé de repousser sa diffusion française à 2022, ce qui a conduit la Belgique et la Suisse à décaler également leurs propres diffusions.

Le magazine belge Moustique a comparé le duo formé par Raphaël Balthazar et Hélène Bach à celui de Patrick Jane et Teresa Lisbon dans la série américaine Mentalist.

Depuis 2018, Balthazar est la série la plus regardée de TF1 et l'un des programmes les plus rentables du groupe, terminant troisième programme le plus vu de France en 2019 avec une moyenne de 6,8 millions de téléspectateurs.