Le titre initialement prévu pour la série était Mistral gagnant, avant de devenir Plus belle la vie.

Le décor du quartier fictif du Mistral, imaginé et dessiné par Michel Blaise, s'est inspiré du quartier marseillais du Panier et a été construit aux studios du Pôle média de la Belle de Mai.

Le feuilleton a bénéficié à ses débuts du soutien du FASILD puis de l'Acsé, dans le cadre d'un accord-cadre avec France 3 et le comité interministériel à l'intégration, à la suite de la qualification de Jean-Marie Le Pen au premier tour de la présidentielle de 2002.

À cause des départs successifs de nombreux acteurs, la série ne comptait plus que 7 comédiens principaux dans sa dernière saison, contre 17 au début.

De nombreuses personnalités ont fait des apparitions dans la série, souvent dans leur propre rôle : des joueurs de l'Olympique de Marseille dès la saison 1, la tenniswoman Justine Henin, le cycliste Thomas Voeckler, les footballeurs Basile Boli et Éric Di Meco, ou encore Pierre Bellemare.

Plusieurs acteurs invités étaient surtout connus pour être des voix françaises de stars hollywoodiennes : Virginie Ledieu double Meg Ryan, Benoît Allemane double Morgan Freeman, Dorothée Jemma double Jennifer Aniston, et Odile Cohen double Renée Zellweger et Uma Thurman.

L'une des scénaristes de la série, Karine Lollichon, est surtout connue pour avoir été actrice dans plusieurs séries d'AB Productions, tandis que la cinéaste Rebecca Zlotowski a aussi écrit pour le feuilleton sous le pseudonyme de Razi Herzed.

Le tournage d'un épisode nécessite en moyenne 1h15 de maquillage pour les femmes et 45 minutes pour les hommes, et les scènes en extérieur sont souvent perturbées par les vents violents du port de Marseille.

Cinq épisodes sont tournés chaque semaine avec une avance de six à huit semaines sur la diffusion télévisée, et les scénarios sont écrits par petits groupes d'auteurs trois semaines avant le tournage.

Pour l'épisode diffusé au lendemain de l'élection présidentielle de 2007, deux versions d'une même scène avaient été tournées à l'avance, l'une évoquant la victoire de Nicolas Sarkozy et l'autre celle de Ségolène Royal ; le même procédé a été utilisé en 2012 pour l'élection entre François Hollande et Nicolas Sarkozy.

Le directeur de collection Olivier Szulzynger, originaire des Pyrénées-Orientales, a donné à de nombreux personnages récurrents des noms de villages situés autour de Perpignan, comme un clin d'œil personnel.

Les scénaristes ont plusieurs fois fait entrer l'actualité dans la fiction, comme avec l'intrigue du médicament fictif Tamiflex en 2011, inspirée de l'affaire du Mediator et du Tamiflu, ou en rendant hommage à des personnalités comme Johnny Hallyday ou Bernard Tapie peu après leur décès.

Le 11 juillet 2008, Plus belle la vie devient la première série française à atteindre le millième épisode, un record dans l'histoire de la télévision française.

Selon une étude Hadopi d'octobre 2015, Plus belle la vie était la série la plus regardée en streaming en France, devançant même Game of Thrones.

Le 28 mars 2012, l'épisode a enregistré un pic d'audience record de 7,3 millions de téléspectateurs dans ses dernières minutes, diffusées après le journal de 20 heures de TF1.