Mike Flanagan a conçu Midnight Mass comme un projet extrêmement personnel, lié à son enfance d'enfant de chœur catholique et à ses interrogations dès l'âge de dix ans sur les aspects horrifiques des rituels religieux comme la consommation du sang et du corps du Christ.

L'idée a d'abord pris la forme d'un roman écrit dès 2010, puis d'un scénario de film en 2012, avant d'être refusée par plusieurs studios en 2014, dont Netflix, le récit étant jugé trop dense pour un long-métrage.

Pour garder l'idée vivante pendant des années, Flanagan a inséré le livre fictif « Midnight Mass » comme easter egg dans ses films Hush (2016), où il est présenté comme l'œuvre du personnage joué par Kate Siegel, puis dans Gerald's Game (2017).

Flanagan affirme qu'il n'aurait pas pu écrire intelligemment sur les thèmes de la série avant d'être lui-même devenu sobre, le récit faisant écho à son propre parcours vers l'abstinence.

Zach Gilford a dû passer un essai de alchimie avec Kate Siegel, déjà engagée sur le projet, pour décrocher le rôle de Riley Flynn ; les deux acteurs ont ensuite développé des approches de jeu contrastées, Siegel plus cérébrale et théâtrale, Gilford plus pragmatique et basé sur l'écoute.

Mike Flanagan a réuni sa troupe de fidèles collaborateurs surnommée la « Flana-family », incluant son épouse Kate Siegel, Henry Thomas et Annabeth Gish, pour incarner les habitants de Crockett Island.

Le tournage devait débuter en mars 2020 mais a été brutalement interrompu quelques jours avant le début des prises de vues à cause de la pandémie de COVID-19, laissant les décors déjà construits à la merci des éléments pendant plusieurs mois.

La production a repris en août 2020 à Vancouver, faisant de cette série le premier projet américain à redémarrer dans la ville avec des protocoles sanitaires si stricts qu'ils ont inspiré d'autres productions.

Pour compenser l'impossibilité d'utiliser des figurants à cause des restrictions sanitaires, Flanagan a intégré au scénario l'idée d'une marée noire ayant décimé la population de l'île des années auparavant.

Le décor de la ville de Crockett Island a été entièrement construit à Garry Point Park, un espace public en bord de mer à Richmond, en Colombie-Britannique.

Le rôle du shérif Hassan interprété par Rahul Kohli a été salué par de nombreux spectateurs musulmans comme un exemple rare de représentation musulmane positive et juste, notamment la scène où il débat des textes religieux à l'école publique.

Rahul Kohli a confié dans le podcast Inside of You de Michael Rosenbaum que ce rôle avait été le plus difficile de sa carrière, car il n'est lui-même ni musulman, ni américain, ni père, ni quadragénaire.