Il titolo di lavorazione iniziale del film era 101 Dalmatians Returns. La produzione si è svolta da dicembre 1998 a novembre 1999, senza John Hughes, sceneggiatore e produttore del film del 1996, a causa del fallimento critico di Flubber e della chiusura della sua società Great Oaks Entertainment.

Glenn Close e Tim McInnerny sono gli unici attori del film del 1996 ad aver ripreso il loro ruolo in questo seguito.

La vera prigione di Oxford è stata utilizzata per girare la scena in cui Cruella esce di prigione.

Il film è stato girato in parte a Parigi.

L'uscita del film, inizialmente prevista per il 30 giugno 2000, è stata rinviata al 22 novembre 2000.

Il film è dedicato alla memoria del direttore della fotografia Mike Roberts, scomparso prima della sua uscita.

La colonna sonora, uscita il 7 novembre 2000, comprende una cover di «Puppy Love» di Paul Anka e una versione aggiornata di «Cruella De Vil» intitolata «Cruella De Vil 2000», interpretata da Camara Kambon con Mark Campbell del gruppo Jack Mack and the Heart Attack.

Il film ha incassato 183,6 milioni di dollari nel mondo per un budget di 85 milioni, un risultato inferiore a quello del suo predecessore, e ha ricevuto critiche negative (30% su Rotten Tomatoes, 35/100 su Metacritic).

Nel maggio 2021, Glenn Close ha rivelato di aver scritto, durante il suo lavoro di produttrice esecutiva sul film Cruella, una storia per un eventuale seguito in cui avrebbe ripreso il ruolo di Cruella d'Enfer a New York, ispirandosi a Il Padrino 2.