Jean-Pierre Jeunet aveva originariamente scritto il ruolo di Amélie per l'attrice britannica Emily Watson, che aveva ammirato in Breaking the Waves; in questa versione, il padre di Amélie era un britannico che viveva a Londra.

Emily Watson dovette rinunciare al ruolo perché il suo francese non era abbastanza solido e il suo calendario entrava in conflitto con le riprese di Gosford Park, il che spinse Jeunet a riscrivere la sceneggiatura per un'attrice francese.

Jeunet ebbe l'intuizione per Audrey Tautou vedendo il manifesto del film Vénus Beauté (Institut), e assicura di essere stato convinto in tre secondi durante il casting; Vanessa Paradis aveva precedentemente rifiutato il ruolo.

Per la voce del narratore, Jeunet aveva dapprima pensato a Jacques Thébault, ex doppiatore francese di Steve McQueen, ma poiché il suo timbro di voce era invecchiato troppo, finì per scegliere André Dussollier.

Il personaggio di Amélie Poulain è liberamente ispirato al cortometraggio Lucille et le Photomaton (1993) di Sébastien Nuzzo, e la trama del nano da giardino viaggiatore s'ispira al cortometraggio Agathe tricote (1998) di Catherine Lecoq.

L'idea dell'album di foto d'identità scartate viene dallo scrittore Michel Folco, che lui stesso teneva un tale album; i diritti di proprietà intellettuale impedirono a Jeunet di utilizzarlo così com'era, costringendolo a far posare comparse e membri della troupe per creare nuovi scatti.

Le riprese si sono svolte dal 2 marzo al 7 luglio 2000 a Parigi, ad Arcueil e in studio a Colonia, in Germania, agli MMC Studios Coloneum.

Davanti alla facciata della stazione del Nord, il narratore evoca la stazione dell'Est: la parola "NORD" iscritta sull'edificio è stata sostituita digitalmente con "EST" per corrispondere al testo.

La morte accidentale della madre di Amélie, schiacciata da una turista suicida caduta da Notre-Dame, s'ispira a un fatto di cronaca reale accaduto nel 1983, ma con le nazionalità invertite: era allora una turista canadese uccisa da una donna francese disperata.

Il film non è stato selezionato al Festival di Cannes, poiché il selezionatore Gilles Jacob l'aveva giudicato "poco interessante" dopo aver visionato una versione incompleta senza musica, il che ha provocato una controversia di fronte all'accoglienza entusiasta del pubblico e dei media francesi.

Un altro film con Audrey Tautou, Le Battement d'ailes du papillon, uscito l'anno precedente e senza alcun legame con Amélie, è stato commercializzato in Corea e in Russia con il titolo "Amélie 2" per pura strategia di marketing dei distributori locali.

Le sedie del Café des 2 Moulins, luogo di ripresa reale situato rue Lepic a Montmartre, sono state regolarmente rubate dopo l'uscita del film.