Prima della pubblicazione del romanzo, la Orion Pictures aveva stretto un accordo con Gene Hackman, che avrebbe dovuto dirigere il film e interpretare Jack Crawford o Hannibal Lecter, dividendo con lo studio i 500.000 dollari dei diritti.
Hackman abbandonò il progetto quando i suoi figli gli chiesero di smettere di fare film violenti, facendo saltare i finanziamenti, ma il co-fondatore della Orion Mike Medavoy convinse lo sceneggiatore Ted Tally a continuare a scrivere mentre si cercava un nuovo regista.
Amblin Entertainment rinunciò al progetto ritenendo che dirigerlo fosse fuori dal personaggio di Steven Spielberg; Jonathan Demme firmò invece dopo aver letto il romanzo, quando la sceneggiatura non era ancora completata.
Prima di Jodie Foster, Demme aveva pensato a Michelle Pfeiffer per Clarice Starling, che rifiutò per il disagio verso i temi truci; anche Meg Ryan declinò l'offerta per lo stesso motivo, mentre Molly Ringwald fu scartata perché ritenuta troppo giovane.
Per il ruolo di Hannibal Lecter fu inizialmente contattato Sean Connery, che rifiutò; il ruolo passò poi ad Anthony Hopkins, scelto anche grazie alla sua interpretazione in The Elephant Man.
Tra gli altri attori presi in considerazione per Lecter figuravano Al Pacino, Robert De Niro, Dustin Hoffman, Jeremy Irons, Derek Jacobi e Daniel Day-Lewis, mentre Forest Whitaker ha dichiarato di aver sostenuto un provino per il ruolo.
Anthony Hopkins costruì la sua interpretazione di Lecter ispirandosi al computer HAL 9000 doppiato da Douglas Rain in 2001: Odissea nello spazio e ai ritmi vocali dello scrittore Truman Capote.
Per prepararsi ai ruoli, Hopkins e Foster ricevettero nastri con registrazioni reali di serial killer che torturavano le proprie vittime, ma nessuno dei due li ascoltò; l'attore Scott Glenn invece ascoltò alcune di queste registrazioni insieme all'agente FBI John E. Douglas e ne rimase così scosso da rivalutare la sua posizione sulla pena di morte.
La celebre battuta sul fegato e il fiato accompagnato da un risucchio a denti stretti fu un'aggiunta improvvisata da Hopkins, non prevista dal copione originale.
Durante una scena non scritta nel copione, Hopkins improvvisò riferimenti sarcastici alle umili origini contadine di Clarice, provocando una reazione autentica di rabbia e ferimento in Jodie Foster, che al termine della scena lo ringraziò per averle fatto provare quell'emozione genuina.
L'attrice Brooke Smith, che interpreta Catherine Martin, ingrassò di oltre 12 kg appositamente per il ruolo.
Le riprese si svolsero dal 15 novembre 1989 al 1º marzo 1990, principalmente a Pittsburgh e dintorni in Pennsylvania, con scene aggiuntive girate in West Virginia, Ohio, Tennessee e l'ultima sequenza filmata alle Bahamas, sull'isola di Bimini.
La casa vittoriana di Perryopolis, in Pennsylvania, usata come abitazione di Buffalo Bill nel film, fu messa in vendita nel 2015 e venduta l'anno successivo per 195.000 dollari.
L'FBI concesse, in un raro atto di cooperazione per l'epoca, di girare alcune scene nella vera Accademia FBI di Quantico, con alcuni membri dello staff dell'agenzia che recitarono in piccole parti.
Il design del seminterrato e della fossa usati da Buffalo Bill fu ispirato ai veri rapimenti e omicidi commessi dal criminale Gary M. Heidnik.
La maschera indossata da Hopkins nel film, diventata un simbolo iconico, fu realizzata da Ed Cubberly di Frenchtown, New Jersey, che in precedenza aveva creato maschere per portieri di hockey su ghiaccio della NHL.
La colonna sonora fu composta da Howard Shore e registrata a Monaco di Baviera nella seconda metà dell'estate 1990, eseguita dall'Orchestra Sinfonica di Monaco.
La canzone “Goodbye Horses” di Q Lazzarus, usata nell'iconica scena in cui Buffalo Bill si trucca parlando a se stesso allo specchio, divenne un cult grazie alla sua presenza nel film.
Il teschio raffigurato sul manifesto pubblicitario del film è in realtà un'illusione ottica composta da sette donne nude, ripresa dalla celebre fotografia del 1951 “In voluptas mors” realizzata da Salvador Dalí e dal fotografo Philippe Halsman.
La battuta di Lecter sul censore mangiato con fave e Chianti è stata inserita nel 2005 dall'American Film Institute al 21º posto della lista delle cento migliori citazioni cinematografiche di tutti i tempi.
Il film è l'unico horror ad aver vinto l'Oscar al miglior film, ed è il terzo film nella storia, dopo Accadde una notte e Qualcuno volò sul nido del cuculo, a vincere i cosiddetti “Big Five” agli Oscar.
La Orion Pictures rimandò l'uscita originariamente prevista per l'autunno 1990 al febbraio 1991, per concentrare gli sforzi promozionali sul film Balla coi lupi, candidato agli Oscar di quell'anno.
Durante la sua campagna presidenziale del 2024, Donald Trump ha più volte citato Hannibal Lecter paragonandolo agli immigrati e definendolo “un uomo meraviglioso”, suscitando lo sconcerto di Anthony Hopkins che si è detto “scioccato e sbigottito”.
