Dopo il successo di Didier, il produttore Claude Berri propone ad Alain Chabat di adattare Asterix; Chabat inizialmente scarta Asterix e Cleopatra, giudicandola troppo difficile da girare, e pensava piuttosto a Asterix gladiatore, La battaglia dei capi o Asterix legionario.

È Claude Berri che insiste per adattare Asterix e Cleopatra, giudicando questo albo il più cinematografico della saga grazie ai suoi décor e costumi, avendoli Goscinny e Uderzo stessi immaginati dopo aver visto la Cleopatra di Joseph L. Mankiewicz al cinema.

Le riprese si sono svolte dal 23 agosto 2000 ai primi di febbraio 2001, tra Malta (Mediterranean Film Studios), il Marocco (studios Atlas di Ouarzazate, oasi di Fint, deserto) e la Francia (studios di Épinay e foresta di Fontainebleau).

Il famoso monologo di Otis, interpretato da Édouard Baer, era in realtà un'improvvisazione; i produttori avevano inizialmente chiesto ad Alain Chabat di tagliarlo, giudicandolo incomprensibile e troppo lungo, prima che diventasse una delle scene più culto del film.

Lo stuntman Cyril Raffaelli, pur essendo uno specialista delle scene d'azione, appare all'inizio del film solo nel tempo di ricevere uno schiaffo da Obelix nel suo ruolo di Romano.

Alain Chabat ha fatto recitare quasi tutti i membri della troupe dei Robin dei Boschi (Marina Foïs, Maurice Barthélemy, Jean-Paul Rouve, Pascal Vincent, Pierre-François Martin-Laval), solo Élise Larnicol mancava all'appello.

Ispirato dal principio dell'attore principale che canta sulla colonna sonora (come Will Smith in Men in Black o Wild Wild West), Alain Chabat ha proposto a Jamel Debbouze di interpretare una canzone, il che ha dato origine a una collaborazione con Snoop Dogg, sedotto dal progetto su richiesta dei suoi figli fan di Asterix; Jamel è partito per registrarla dieci giorni a Los Angeles.

Con più di 14,5 milioni di spettatori in Francia, il film rimane fino ad oggi il più grande successo della saga Asterix al cinema e si classifica al 4º posto dei film francesi al box-office nazionale.

Nonostante questo successo, il co-creatore di Asterix Albert Uderzo non ha apprezzato l'adattamento di Chabat, giudicato infedele allo spirito del fumetto, né la performance di Jamel Debbouze, il che lo ha spinto a respingere un progetto di adattamento in presa di viste reali girato in Spagna, prodotto da Claude Berri.

Nel 2023, una versione restaurata in 4K HDR con audio Dolby Atmos è uscita in sala 21 anni dopo il film originale, includendo scene inedite tra cui la versione integrale del monologo di Otis; è la prima volta che un film del patrimonio francese beneficia di una versione Dolby Cinema e Dolby Vision.