Nel 2002 il regista tedesco Oliver Hirschbiegel era in trattative per dirigere il film, ma scelse invece di girare Il crollo (Downfall) su Adolf Hitler.

David S. Goyer, amico sia di Stephen Norrington che di Guillermo del Toro, chiese loro consigli per la sceneggiatura; Del Toro realizzò anche alcuni concept art per il film e fu ringraziato nei titoli di coda.

Il personaggio femminile poi diventato Abigail Whistler doveva inizialmente essere Rachel Van Helsing, personaggio dei fumetti, e prevedeva una scena di sesso con il protagonista: entrambe le idee furono scartate.

Furono i produttori della New Line Cinema a suggerire di scritturare il wrestler Triple H; Goyer era inizialmente scettico ma, colpito dal suo tempismo comico, decise di ampliare il suo ruolo.

Apple non pagò per il product placement dei propri dispositivi nel film, ma li mise a disposizione della produzione con l'opzione di acquistarli con uno sconto del 60%.

Wesley Snipes era insoddisfatto della sceneggiatura e della scelta iniziale del regista, e protestò anche contro la nomina di Goyer stesso come sostituto dietro la macchina da presa.

Durante le riprese Snipes rifiutava spesso di girare le scene, costringendo Goyer a usare controfigure ed effetti digitali per inserirlo comunque nelle inquadrature; il regista descrisse l'esperienza come la più difficile e dolorosa della sua carriera.

Il co-protagonista Patton Oswalt raccontò che Snipes passava gran parte del tempo a fumare marijuana nel suo camerino sul set, comunicando con cast e troupe solo tramite il suo assistente o dei biglietti.

Sul set Snipes rimaneva costantemente 'nel personaggio' e pretendeva che tutti lo chiamassero Blade.

Goyer utilizzò l'esperanto e la sua bandiera come elemento distintivo della città immaginaria in cui è ambientato il film, inserendo traduzioni in esperanto su cartelli e pubblicità di sfondo.

In una scena Hannibal King guarda in televisione il film in esperanto Incubus, interpretato da William Shatner; un critico notò che il riferimento era involontariamente calzante, paragonando la scarsa padronanza registica di Goyer alla presunta fluenza di Shatner in esperanto.

Il direttore della fotografia Gabriel Beristain compare in un cameo nei panni del venditore di giornali con un occhio solo che parla con Whistler in esperanto.

Nel 2005 Snipes fece causa alla New Line Cinema e a Goyer, sostenendo di non aver ricevuto l'intero compenso pattuito e di essere stato volutamente escluso dalle decisioni di casting e dal processo di realizzazione del film, nonostante fosse tra i produttori.

Le prime copie del DVD, sia nella versione normale che in quella 'Unrated', includevano un fumetto esclusivo intitolato Blade Nightstalking.