Il detective Hercule Poirot deve rientrare a Londra da Istanbul, dove si trova. Qui incontra il suo vecchio amico Bianchi, che lavora come dirigente della Compagnie Internationale des Wagons-Lits e gli trova un posto sul vagone-letto di prima classe dell'Orient Express. Durante la seconda notte del viaggio il treno attraversa una regione dei Balcani sotto un'abbondante nevicata e la mattina seguente uno dei viaggiatori, il ricco uomo d'affari americano Samuel Edward Ratchett, viene trovato morto nel suo scompartimento, ancora chiuso dall'interno, ucciso da dodici colpi di pugnale. Il treno è bloccato dalla neve e Poirot, su richiesta di Bianchi, assume le indagini del caso, con la collaborazione del dott. Constantine, un medico che si trovava a bordo di un'altra carrozza del treno.