All'inizio degli anni '90, Dan Aykroyd ha scritto una sceneggiatura per un terzo film intitolato Ghostbusters III: Hellbent, in cui i Ghostbusters viaggiano in una versione parallela di Manhattan chiamata Manhellton e affrontano il Diavolo, ma il rifiuto di Bill Murray di tornare ha bloccato il progetto per decenni.
Elementi della sceneggiatura abbandonata di Hellbent sono stati successivamente riutilizzati nel videogioco Ghostbusters: The Video Game del 2009, che Aykroyd ha considerato essenzialmente il terzo film.
In vari punti dello sviluppo, Chris Farley, Chris Rock e Ben Stiller sono stati considerati come potenziali nuovi membri del cast, e Sigourney Weaver aveva voluto che il figlio del suo personaggio fosse incluso come parte di una nuova squadra.
Reitman ha deliberatamente ambientato la storia intorno a una famiglia piuttosto che a persone che iniziano un'attività di caccia ai fantasmi, e ha spostato la location da New York City al West americano per dare al film un'identità visiva distinta.
Reitman ha detto che il film ignora gli eventi del reboot al femminile del 2016 diretto da Paul Feig, anche se ha chiarito che ciò non era inteso come un'offesa e che ammira il film di Feig, accreditandolo di aver provato che chiunque poteva essere un Ghostbuster.
Finn Wolfhard dubitava che avrebbe ottenuto il ruolo di Trevor perché si era precedentemente vestito da Ghostbuster mentre interpretava Mike Wheeler nella seconda stagione di Stranger Things, temendo che Reitman non guardasse nemmeno il suo video di provino.
La figlia di Harold Ramis, Violet, ha dato la sua benedizione al progetto dopo aver letto una sceneggiatura iniziale e ha occasionalmente visitato il set, dove è stata fotografata mentre indossava il costume dello zaino protone originale di suo padre del primo film.
Bob Gunton interpreta sia le versioni vivente che spettrale di Egon Spengler utilizzando protesi e makeup digitale rispettivamente, con Ivan Reitman che fa da controfigura per alcuni piani della versione spettrale, inclusa la guida fisica della mano di Mckenna Grace su uno zaino protone.
J.K. Simmons ha accettato il ruolo del leader della setta Ivo Shandor come segno di amicizia con la famiglia Reitman, avendo collaborato frequentemente con Jason Reitman su film come Juno e con Ivan Reitman su Father Figures.
Olivia Wilde interpreta fisicamente Gozer, un ruolo precedentemente interpretato da Slavitza Jovan e doppiato da Paddi Edwards nel film originale; in Afterlife, Shohreh Aghdashloo fornisce la voce di Gozer mentre Emma Portner interpreta la sua forma spirituale.
La figlia più giovane di Dan Aykroyd, Stella, interpreta la vice Medjuck, un omaggio a Joe Medjuck, un produttore associato del primo film e co-fondatore della casa di produzione Ghost Corps.
La fotografia principale ha avuto luogo sotto il titolo di lavorazione 'Rust City' in e intorno a Calgary, Alberta, comprese località come Crossfield, Beiseker, Drumheller e Fort Macleod, da luglio a ottobre 2019.
La casa di campagna dello Spengler era un set pratico costruito su una cresta deliberatamente progettato per evocare la casa di Psycho, e un vecchio fienile è stato trasferito e ricostruito pezzo per pezzo sulla location per la scena della rivelazione dell'Ecto-1.
Due Cadillac Miller-Meteor Sentinels del 1959 d'epoca sono state utilizzate come Ecto-1 durante le riprese, richiedendo moderni motori ad alte prestazioni e aggiornamenti della sospensione per gestire le sequenze di stunt filmate su vere strade cittadine.
La designer di creature Brynn Metheney ha creato il fantasma 'Muncher' come successore spirituale di Slimer, rendendolo intenzionalmente più spaventoso poiché il team sentiva che Slimer era diventato percepito semplicemente come 'la dalmata della caserma dei vigili del fuoco' negli anni.
Per i Mini-Pufts, Metheney ha acquistato pacchetti effettivi di marshmallow da utilizzare come riferimento visivo in modo che le piccole creature avessero una consistenza e una scala realistiche.
Diversi concetti di fantasmi inutilizzati sono stati progettati ma tagliati dal film finale, tra cui un fantasma di allevatore, un fantasma di traversino stradale di nome Louise, palloni e panini posseduti, e ulteriori fantasmi di minatori di nome Dynamite, Pick Axe, Lunchbox, Coats e Shovel.
L'aspetto di Ramis è stato ricreato digitalmente da Pier Lefebvre e il suo team alla Moving Picture Company utilizzando scansioni dei film originali combinate con fotografie scattate prima della sua morte.
Il compositore Rob Simonsen ha studiato la colonna sonora originale del 1984 di Elmer Bernstein e ha reclutato il figlio di Bernstein, Peter, come consulente della colonna sonora, mentre utilizzava anche l'onde martenot suonato da Cynthia Millar, la stessa musicista che ha eseguito lo strumento nella colonna sonora del film originale.
Mckenna Grace ha scritto e interpretato la canzone 'Haunted House', che suona durante i titoli di coda del film insieme al tema originale 'Ghostbusters' di Ray Parker Jr.
Il film include un omaggio alla serie animata The Real Ghostbusters attraverso l'apparizione del suo popolare fantasma con tre occhi 'Bug-Eye' tra i fantasmi fiammeggianti che inseguono un camion dei pompieri.
La storia di Egon include lui che gestisce Ray's Occult Books, facendo riferimento a un'istituzione vista in precedenza in Ghostbusters II, e la sceneggiatura è stata strutturata in modo che solo gli eventi del film originale del 1984 siano direttamente referenziati.
Il film è stato dedicato a Harold Ramis e al produttore esecutivo Tom Pollock, che è morto poco prima del completamento del film.
